浅谈致癌信号通路与抗肿瘤免疫逃逸的关系
CTLA4以及PD1(PDL1)抗体近来已经陆续被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、Merkel细胞癌、高度微卫星不稳定肿瘤、肝癌以及胃食管连接部癌等(Le et al., 2017; Topalian et al., 2012)。但不得不承认，只有一小部分癌症患者可以从上述治疗方案中最终受益。进一步的分析发现只有在肿瘤中自带有CD8+T细胞浸润的患者，才能进一步在免疫治疗中表现出较好的临床反应(Tumeh et al., 2014)。
简单总结一下启动自发抗肿瘤T细胞反应的重要“细胞和分子”事件。首先肿瘤细胞会释放CCL4等趋化因子用于招募BATF3树突细胞，被招募的BATF3树突细胞通过MHC通路识别肿瘤相关抗原(Hildner et al., 2008)。捕获相关抗原的BATF3树突细胞会进一步递呈相关肿瘤抗原于CD8+T细胞，从而触发T细胞priming。研究表明，BATF3树突细胞缺失的小鼠不能激发肿瘤特异的CD8+T细胞反应，从而无法控制肿瘤在小鼠体内的进一步进展(Fuertes et al., 2011)。进一步的研究表明，在syngeneic小鼠肿瘤模型中，肿瘤来源的DNA可以在树突细胞中激活STING信号通路，从而诱导树突细胞表达分泌IFN，这些都是树突细胞进一步触发T细胞priming的机制(Deng et al., 2014)。与小鼠研究结果一致，在人中的实验表明，BATF3树突细胞的存在以及type I IFN的诱导与T细胞在肿瘤中的浸润相关(Zaretsky et al., 2016)。CD8+T细胞在淋巴结处被激活，CD8+效应T细胞通过一系列趋化信号的诱导回流至肿瘤微环境，其中重要的趋化信号包括CXCR3依赖的CXCL9以及CXCL10(Mikucki et al., 2015)。
基于以上模型，我们可以大胆假设，那些没有T细胞浸润的cold tumor，可能在以上事件中的哪一步出现了障碍或差错。也许有人会argue抗原性低是导致cold tumor无T细胞浸润的主因。对于这一点，有文献报道，冷肿瘤和热肿瘤在抗原数量上非常相似，至少没有我们想象中那样大。所以冷肿瘤中抗原性低的推断可能不是或者至少不是主要的导致抗肿瘤免疫逃逸的原因(Spranger et al., 2016)。近来，越来越多的证据表明，某些致癌信号通路的激活可能是导致T细胞不浸润进而形成免疫逃逸的主因(Hugo et al., 2016)。小编尝试总结在几条信号通路上积累的证据。
WNT-b-catenin信号通路激活。有研究报道，约有34.2%的黑色素瘤患者的转移病灶属于T细胞不能浸润型；在这其中，又有48%表现出WNT-b-catenin信号通路激活(Spranger et al., 2015)。同理，在BRAF突变的原发黑色素瘤患者中体现出的T细胞不浸润以及免疫治疗不响应也与b-catenin信号通路上调相关(Massi et al., 2017)。有报道表明，将melanoma特异性表达BrafV600E以及Pten敲除小鼠与可用Cre诱导的b-catenin组成性激活小鼠杂交，100%的Braf/Pten小鼠（无论b-catenin是否被激活）都能形成melanoma。但惊奇的是，在b-catenin激活的小鼠肿瘤中，只发现非常少的T细胞浸润，并对免疫治疗不响应，这与b-catenin没有激活的小鼠形成鲜明对比(Damsky et al., 2011; Spranger et al., 2015)。进一步研究表明，b-catenin激活的小鼠肿瘤产生CCL4等趋化因子的水平显著降低，这会导致被招募到肿瘤微环境中的BATF3树突细胞急剧减少，进而会降低宿主中抗原特异T细胞激活水平，最终导致对免疫检验点抑制剂治疗不响应。事实上，如果将成熟的树突细胞注射到 b-catenin激活的小鼠肿瘤中会逆转对免疫治疗产生的抗性。这些数据表明，肿瘤内源性激活b-catenin会造成肿瘤T细胞不浸润。在之后的研究中表明，效应T细胞转运缺陷也是b-catenin激活小鼠肿瘤T细胞不浸润的原因之一；相反在b-catenin不激活小鼠中，BATF3树突细胞产生CXCL9以及CXCL10等趋化因子，诱导效应T细胞回流。所以在b-catenin激活的小鼠中，BATF3树突细胞缺失是导致一系列生物学差异的原因(Spranger et al., 2017)。这也就解释了为什么在b-catenin激活小鼠中进行过继性转移效应T细胞无效。
不仅在黑色素瘤中，通过对TCGA数据库进行回溯性分析发现，几乎在所有的实体瘤种类中都存在b-catenin激活与T细胞不浸润的相关性(Pai et al., 2017)。我们都知道约有大于80%结直肠癌患者与b-catenin信号通路激活相关，与此同时，我们也看到结直肠癌患者对免疫检验点抑制非常低的响应率(Mlecnik et al., 2016)。近年来的研究表明，在某些结直肠癌亚型中，似乎存在T细胞浸润程度较高的情况，比如MSI亚型以及mesenchymal亚型(Becht et al., 2016)。与此相关的进一步研究表明，这些T细胞浸润的CRC亚型的发病机制几乎不依赖wnt-b-catenin信号通路的激活(Guinney et al., 2015)。临床数据表明MSI亚型的CRC患者对anti-PD1治疗有较高的反应率(Le et al., 2015)，有观点认为MSI肿瘤中neoantigen较多，表达程度较高是导致高反应率的主因(Yarchoan et al., 2017)。然而通过我们以上的分析，读者自然的会联想到b-catenin通路不激活是否是导致对免疫检验点抑制治疗反应率高的一个原因。这一点目前还没有明确的研究数据支持，有待进一步的深入探索。
MYC基因过渡表达。MYC是一种转录因子，参与调控细胞的增殖、分化与存活。与此同时MYC过度表达与多种癌症发病机制相关(Dang, 2012)。在小鼠体内过表达MYC会导致肿瘤发生，并维持肿瘤的持续进展；相反如果在体内使MYC失活，肿瘤细胞会进入细胞周期停滞与细胞凋亡(Jain et al., 2002; Wu et al., 2007)。有趣的是，MYC失活后，宿主T细胞对肿瘤的杀伤效应显著增强：CD4+T细胞对于MYC失活后诱导的肿瘤细胞细胞周期停滞并不关键，但却对诱导衰老和凋亡至关重要(Rakhra et al., 2010)。事实上，MYC失活会导致肿瘤细胞PDL1与CD47
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