分子分型治疗在乳腺癌辅助治疗中的应用

分子分型治疗在乳腺癌辅助治疗中的应用

二十世纪70年代，乳腺癌术后辅助治疗的开始应用，随着药物发展和新的治疗理念不断引入，乳腺癌患者术后复发率明显下降，总生存期也明显延长，很多患者得到了治愈。30年来数百项随机对照的辅助治疗临床研究，及由此汇总进行的

Meta分析明确了乳腺癌辅助化疗、辅助内分泌治疗和分子靶向药物的作用，它们的合理应用使乳腺癌的复发和死亡危险度下降超过50%。 2007年St.Gallen 共识关于乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗有反应、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定。

根据影响复发转移的危险预后因素又将患者分为低度危险（①腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2 阴性、年龄≥35岁）、中度危险（① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1－3 和HER-2阴性 )和高度危险（① 腋LNM 1－3 和 HER-2 ( + ) ；② 腋LNM > 3）。另有研究者认为根据基因表达谱可将乳腺癌分为激素受体阳性，三阴（激素受体阴性，Her-2阴性），以及Her-2阳性的患者，各亚型预后和治疗反应均有差别，本文总结了基因分型思路在乳腺癌辅助治疗阶段的应用。 1）激素受体反应型（HR阳性）患者的辅助治疗激素受体反应型的低危患者，辅助治疗可选择合适的内分泌治疗。对于激素受体反应型的中高危患者，应遵循NCCN指南推荐中危患者可选择CAF，AC-T（多西紫杉醇），TC，高危患者可选择TAC，AC-P1（周疗紫杉醇）/T3（3周疗多西紫杉醇），FEC-T ，剂量密集化疗等。 NSABP B-14和B-20研究已经证实,淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益，但是,由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%,若对所有患者行辅助化疗,则至少有85%的患者是被过度治疗的。21基因检测结果回答了化疗对哪些激素依赖性患者(

包括淋巴结阳性和阴性)有益，但这仅是初步的结果,其准确性还需进一步的临床研究加以证实。 TAM辅助治疗5年仍然是内分泌治疗反应性乳癌患者术后辅助治疗的标准药物。1998年Lancet 的一篇荟粹分析了包括有37000例患者的55个临床试验结果，得出的明确结论是：内分泌治疗反应性乳癌，术后5年TAM治疗可以减少47%

的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗，再延长TAM治疗时间不能提高疗效。 二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂（AI），如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻等优点，芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌患者术后辅助治疗领域取得显著成效。AI辅助治疗策略包括初始全程方案、中途换药方案和后期扩增方案3种。ATAC和BIG 1-98为初始全程方案的临床研究,结果显示阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗,有效性(DFS)优于TAM。而正在进行的TEAM研究,目前设计方案为依西美坦5年初始全程治疗与TAM治疗2~3年后,中途换用依西美坦3~2年方案进行比较。后期扩增方案NSABP B-33研究,中位随访30个月的结果表明,TAM治疗5年,后期再换用依西美坦的患者无复发生存期(RFS)显著延长(P=0.004)。MA-17临床试验结果证明术后辅助5年TAM治疗后加用来曲唑5年的疗效明显优于TAM 5年。中途换药方案 IES-031研究

显示TAM治疗2-3年换用依西美坦可延长患者OS和DFS，在不同的患者亚组中,依西美坦均具有总生存优势。ITA 、ARNO试验结果也显示TAM服用2-3年后，再序贯使用阿那曲唑2-3年，疗效明显优于服用TAM 5年（1-5）。 2007年St Gallen共识中,对于芳香化酶抑制剂(AI)的应用策略,委员会明确倾向于TAM治疗 2~3年后换用AI,少数人同时支持起始就使用AI,几乎没有人倾向于TAM治疗5年后换用AI的策略。但是对于已经完成 5年TAM治疗的患者,大部分委员支持淋巴结阳性的患者再用一段时间AI。对于高危患者或HER2阳性的患者,更多委员接受起始使用AI的策略。因此对于低危或中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者中途换药方案可能是更好的选择，但是对复发风险是高危或中危的患者,还需采用初始全程治疗,尽量降低术后早期复发高峰。

结合我国乳腺癌绝经前患者较多的特点，卵巢功能抑制（OFS）治疗绝经前 晚期乳腺癌有一定的成功经验（6-7）。卵巢功能抑制可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物性卵巢功能抑制等方式。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢功能抑制，克服了手术和放疗去势的缺点，并且卵巢功能抑制是可逆的， 更能为 年轻患者所接受。药物性卵巢功能抑制联合第三代芳香化酶抑制剂成为绝经前受体阳性的中高危乳腺癌患者的选择。 2）三阴患者的辅助治疗

愈来愈多证据支持激素受体阴性的患者可能更能从化疗中获益，三阴患者术后没有辅助内分泌治疗的机会，也没有分子靶向药物治疗的机会，有研究表明三阴的患者预后不佳。

三阴患者应归属于中危和高危患者人群，其术后辅助化疗应更慎重。在制定三阴乳腺癌化疗方案时可考虑在蒽环类方案的基础上加用紫杉类或应用剂量密集方。

2006年JAMA上发表的一篇综述,综合分析了根据ER状态分层的风险变化， 结果显示,ER阴性乳腺癌复发的最高风险≥15%,而且基本发生在最初的3-5年,以 后则稳定在一个很低的水平,所以一旦这类患者能从化疗中获益,在早期不复发,以后复发的风险则大大降低,一部分人甚至可能会治愈(8)。 乳腺癌辅助化疗的发展经历了三个阶段(或称三代药物)。第一代为CMF×4或AC×4;第二代包括 FAC、FEC方案或AC序贯紫杉醇3周方案;而在第三代中,紫杉类药物广泛地与蒽环类方案相结合,包括DAC(多西紫杉醇+AC)、FEC序贯紫杉类(紫杉醇周疗或多西紫杉醇)及含紫杉醇的剂量密集方案。 化疗给药方式上也经历了从常规的3周疗法到密集的2周方案和紫杉醇周疗的进展。CALGB9741研究比较了含紫杉醇的剂量密集2周方案和常规3周疗法的疗效,

结果显示,剂量密集方案的无病生存和总生存均要明显优于3 周方案。 ECOG1199

临床试验则得出紫杉醇每周疗法优于紫杉醇 3

周疗法的结论。 CALGB 9741

研究比较了淋巴结阳性乳腺癌患者应用剂量密集方案化疗 (2

周 1 次 ,Q2w)

与常规方案 (3 周 1 次 ,Q3w)

化疗的疗效。 随访 7

年的结果显示 , 含紫

杉醇剂量密集方案组的 DFS 和 OS

均明显优于常规 3

周方案组 ,

而序贯化疗与联

合化疗的疗效无统计学差异。因此 ,

无论是联合还是序贯治疗 ,

含紫杉醇剂量密集 方案都明显优于常规 3

周方案。该研究分层分析显示 , ER

阴性患者接受剂量密 集方案的 DFS

要显著优于应用 3

周方案治疗。 CALGB 3

项研究

(CALGB

8541,CALGB 9344 （ 9 ） 和

CALGB 9741 （ 10 ） )

的汇总分析进一步表明 ,ER 阴性患 者从接受 CAF

方案治疗到应用含紫杉醇剂量密集方案治疗的 DFS 和 OS 绝对获 益超过 ER

阳性患者。

紫杉类辅助治疗早期乳腺癌的荟萃分析也进一步显示出两种紫杉类药物 (

紫杉醇和多西紫杉醇 )

辅助治疗中降低了乳腺癌疾病复发风险。在蒽环类药物为 基础的辅助化疗方案基础上，

序贯或同时合并紫杉类药物的研究证明更好地延长 乳腺癌患者的生存，其中 CALGB9344 和 NSABP B28

两个大型研究（每个研究入组 患者超过 3000 例）

证实了对于淋巴结阳性患者，