结晶罐清洗验证方案讲解

2006年一车间超滤浓缩液贮罐硫酸双

氢链霉素清洗验证方案

文件编号：浓缩液贮罐清洗AmB-PV-F

2004年新车间两性霉素B结晶罐清洗验证方案

1 目的

通过清洗验证，验证超滤浓缩液贮罐清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上硫酸双氢链霉素的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。 2 系统简介

结晶罐是将两性霉素B脱色液进行结晶的主要设备。以脱色前所加的工业乙醇量为基础，计算出脱色液中乙醇含量达到80%所需补加的水的体积。检查并确认其他岗位不使用注射用水，以注射用水贮罐液位计量，将注射用水冷却后加入结晶罐，搅拌均匀。调节结晶罐冷盐水阀，使罐内料液温度处于25～30℃。

检查并确认结晶罐搅拌转速在所需位置。在搅拌状态下，经过精滤器缓慢加入已配好的三乙胺80%乙醇溶液并不断检测pH，调pH至5.0～5.2，停止搅拌，静置10～18小时。抽掉上清液，打开搅拌，将结晶液压入过滤洗涤干燥机中。

结晶罐为河北天工化工机械制造有限公司生产的不锈钢制立式容器。内壁、搅拌及内接管采用SUS316L不锈钢制作，夹套采用SUS304不锈钢制作。电机、减速机、机架、联轴器为长城减速机厂产品，保证了传动系统的稳定性。机械密封采用约翰克兰（天津）有限公司生产的带碎片井结构的密封，避免了机械密封碎片对产品的污染。结晶罐为容积3m3，公称直径1500mm的内外抛光设备。焊接采用电弧焊，设备内表面内电解抛光，内表面Ra0.3，外表面Ra0.6。结晶罐内有变频锚式搅拌，排气口安装有过滤精度为0.2μm的呼吸器，进罐溶媒通过0.2μm的过滤器。管路全部由不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲管。采用两个喷淋球对设备的清洁，以达到彻底清洗的目的。

两性霉素B在生产过程中容易附着在结晶罐的内壁、搅拌桨等部位上。在批号结束时，需要将这些残留在设备上的两性霉素B清洗干净才能进行下一批的生产。

两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。

结晶罐每批清洗一次。 3 范围

本验证是对两性霉素B结晶罐的清洗方法的验证。 4 可接受的标准 4.1.1注射用水

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2004年新车间两性霉素B结晶罐清洗验证方案

序号 1 2 3 4 5

4.1.2清洗水样

序 号 1 2 3 4

4.1.3表面擦拭样

性状 电导率 TOC 检测项目名称 标 准 无色澄明液体、无臭、无味 ≤1.1μs/cm ≤500ppb ＜0.25EU/ml ＜10CFU/100ml 细菌内毒素 微生物限度 检测项目名称 两性霉素B允许残留浓度 DMF允许残留浓度 乙醇允许残留浓度 三乙胺允许残留浓度 标 准 ≤10ppm ≤10ppm ≤10ppm ≤10ppm 每cm2两性霉素B的含量(g/cm2)?结晶罐内表面积(cm2)＜0.1%

3000g其中：3000g为试生产以来的最小投料量。 5 验证小组 姓 名 王冬燕 郑明 边晓丽 部 门 三车间 职 责 负责起草验证方案，编写验证报告。 质量保证部 负责验证工作的组织及协调 三车间 负责清洗验证方案的实施。 赵延芹 质量保证部 负责两性霉素B回收率验证 王艳稳 质量保证部 负责两性霉素B及其它残留物质的检验 杨海青 二车间 负责仪表仪器的校验。 2

2004年新车间两性霉素B结晶罐清洗验证方案

6 验证方案 6.1 仪器仪表检测

a） HPLC仪 b） 气相色谱仪 6.2 清洗方法

打开结晶罐注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗过滤器及结晶罐5～10分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排净结晶罐中的水后关闭排水阀。

打开结晶罐人孔盖，操作人员进入结晶罐内，用纯化水润湿洁净抹布，擦拭罐壁、搅拌桨及搅拌轴等部位，直至目测无可见污物。操作人从罐中出来后关闭人孔盖。

打开结晶罐注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗结晶罐5～10分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排干净结晶罐中的水后关闭排水阀。

确认已配好2mol/L三乙胺80%乙醇溶液（体积比为16：34）40～60L并加好压。打开结晶罐三乙胺乙醇阀及两个清洗球阀，冲洗结晶罐至三乙胺乙醇溶液压完，期间开搅拌。溶液压完后搅拌10～15分钟。清洗结束后，检查并确认过滤洗涤干燥机可以加三乙胺乙醇溶液，关闭结晶罐排气阀，打开氮气阀将罐内溶液压到过滤洗涤干燥机中。

打开结晶罐注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗过滤器及结晶罐15～20分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排净结晶罐中的水后关闭排水阀。

检查并确认过滤洗涤干燥机可以加水，向结晶罐中加注射用水至没过搅拌桨中部。用氮气将罐内水压到过滤洗涤干燥机中，冲洗管道。 6.3 取样方法 6.3.1清洗水样

在注射用水清洗过程中，取第5，10分钟的清洗水样各20ml；在清洗结束后，打开注射用水阀2~3分钟，由罐底排水处取最终淋洗水样20ml于洁净取样瓶中，标明名称、编号及取样日期。 6.3.2 表面擦拭样

6.3.2.1清洗结束后，用DMSO润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的DMSO，擦拭设备的指定部位A、B、C点（见设备简图）。

6.3.2.2将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，将棉签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭方向垂直（见下图）。擦拭区域约为10cm×10cm，每擦拭一个区域，换一

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