以下分别论述常见的风险因素及其控制方法。
(一)无菌保证风险与质量风险控制点
1．产品灭菌前微生物污染水平：产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染，污染的程度用一瓶产品或单位体积药液中的微生物个数表示。
微生物污染数大致受五类因素影响，分别为： (1)原材料和包装材料中的微生物：存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品。而固体原料中的微生物分布可能是不均匀的，导致样品检验结果不一定能代表该批原料的整体情况。 质量风险控制方法： ①制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过 lOOcfu／g，并不得检出致病菌。 ②进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混 淆和交叉污染风险的控制措施。 ③对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的 供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 ④严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。 ⑤包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。
(2)生产环境：大容量注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。上述 生产
步骤中都存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，国际上较普遍地采用 A、B、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产 工序。其中与大容量注射剂相关的主要为 A、C、D 三级。 如果能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。然而，目前国内多数企业尚未有计划、有标准地开展对洁净区的动态监控，或者监控计划不够完善。 质量风险控制方法： ①洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到 GB 50457．2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的室内每人新 3 鲜空气量应不小于 40m ／h 的标准。 ②空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ③空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ④应精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。 ⑤每年对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ⑥根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ⑦养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致 ⑧制定 SOP 明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差后相应的措施 。
(3)生产设备：大容量注射剂通常采用固定的设备，安装
了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法 ①设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清 洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果 的重现性。 ②设备清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ③认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。 ④应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 ⑤最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机 完成。
(4)人员与生产操作：人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一 方面，某些生产操作，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、 尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等的状态和性 能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险控制方法 ①生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。 ②设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 ③应配备质地良好的个人防护服装。 ④选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截
留药液中的微生物。终端 过滤器使用后必须经完整性测试，使用周期经过验证。 ⑤灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 ⑥生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价提供依据。 ⑦包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。应设置设备关键参数监控 和报警装置。
(5)微生物在产品中的增殖：活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件。不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH 等也能显著影响微生物的繁 殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束 的时间，从灌装开始到最后一瓶产品开始灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生 物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。 质量风险控制方法 ①根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中 接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。 ②在生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价， 可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水 平检查结果进行统计分析而进行。如果超过 95％的样品为低污
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