ISPE-2009 HVAC P257. 换气次数与自净时间相关性曲线
自净时间的测试获得的是系统净化的大体能力，稍有一点上下，可记录下来，不必大做文章，无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态），那么，再去测试那种粗放式的参数并无实际意义了。 362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度？（QT） 答：可用同一规格的西林瓶代替。
363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突，如何控制其风险？ 答：检漏不属灭菌过程。检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微小的漏可能检不出，这是可以接受的。在风险管理中，没有零风险的产品。
364. 纯蒸汽要验证哪些项目？（QT）
答：物理项目包括：干燥度、过热、不凝性气体。请见The European Standard EN 285。 365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT） 答：按欧盟及WHO，除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证。不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点要注意，当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌，结果部分副产物污染了滤芯，用常规检查方法是检不出的，会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平，实在是太可怕了。还是要从原理上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷，不要因小失大。 366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准？ISO还是国标？ 答：新规范GB50591-2010，第127页对自净时间的检测有介绍 此外，可参见本文第359题的解答。
367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT） 答：这些问题，需要根据风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的，洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定。瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌，那是一种技术上的强化措施，并非法规要求。
368. PVC软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好？（QT）
答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等，评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性和经济性。
369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否？或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干？还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）
答：按GMP要求，管路在不使用时，应能将水排尽，设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言，SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后，将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干。由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生产前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统。
370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购，经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒，如何去除？目前行业有什么新装备新方法？（QT）
答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施，膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前
是通过目检剔除的。
371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）？（QT）
答：软袋口管外包的清洁，因其用量小，可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定。 372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）
答：检漏的重点在船形管的熔封点，可考虑用高压电检测法。 373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌？（QT）
答：每天清洁，不一定每天灭菌，因为它本身就在高温下运行。
374. 西林瓶材质未变，变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察，持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗？(QT)
答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后，持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重复做相容性试验。
375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗？(QT) 答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在一般控制区做。过高的级别要求，不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源。 376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先安装一条，通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗？(QT)
答：原则上说，第一条要认证，第二条要再认证，具体请咨询主管部门。
377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货，能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建车间安装，经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线？(QT)
答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认，但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门。
378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）
答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论。穿着洁净衣，在本区内活动是允许，例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出，要走到低级别的走廊去，那就不应该了，应采用正常的更衣程序。 379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂？（QT）
答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料，可存放日常用的消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子，应也可考虑，消毒剂应密封保存，使用时再打开。这样的细节问题，仍应考虑风险，但应兼顾实用性。 380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）
答：请从质量风险管理的角度去考虑，冻干的清洗、干燥、灭菌不就是在同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑，不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论。
381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否可以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT） 答：原则同上。
382. 高效与反渗透膜更换依据，是根据测试结果还是根据时间更换？（QT）
答：根据监测结果，例如电导，这是很容易测试的项目，如只根据时间，就缺乏科学性，因为生产安排随着市场而变化，原水的水质及产水量也会随着时间而变化，定时却显示不出它的合理性。
383. HVAC系统高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定？是根据历年数据或测试结果？（QT）
答：与水系统及环境监控等情况有所区别，通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换。可以保证洁净区有适当的送风量为目标，设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果，定一个比较安全的时间限度，定时更换。如设计算机报警及自动控制，那么就可凭数据更换了。 384. D级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）
答：企业应有一个消毒剂使用指南，规定不同洁净区通常采用的消毒剂、浓度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多，可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ? Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂，如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的D级区域通常不用杀孢子剂，因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作用，而且该环境对产品的风险很低。 385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）
答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水，清净区的表面消毒可采用上题中的消毒剂。C级及B级区，有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时。清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂。
386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）
答：阳性对照接种通常使用生物安全柜，生物安全柜的型号不同，设置也不尽相同，应考虑生物安全柜的型号和工作原理。原则上说，生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒。不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了，不宜脱离设备、操作及风险去盲目要求设直排风。 387. 液位计计量方式误差如何减少？（QT） 答：液位计种类较多，请与供货商联系。
388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀，不能用球阀？
答：在制水的前段可用球阀；在使用回路不采用球阀，而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险。 389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）
答：设备不同，清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁。清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》。
390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适？（QT）
答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趋势分析的数据，很稳定时，频率低，时间长，例如可一年一次，但不很稳定时，要特别注意查找原因，多长时间，要企业自己根据实际情况作决定。
391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计？如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）
答：题目太大，只能原则回答。管路安装国外有成熟的标准，即ASME和BPE标准，请参见标准。特别难清洗产品管路的设置，要考虑分段，可拆洗的要求。
392. 组合式净化空调机组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）？净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）
答：这要看机组的设计，哪些区域采用了独立系统，这些系统如何控制，用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽。
HVAC消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境，即高效过滤器后的部分，不是风管，风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可。
393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点？（QT）
答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分，这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧。
394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？（QT） 答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。
395. D级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒。请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中，是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）
答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别，动态时，微粒不要求测试，其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中，对高的级别区，如企业一定想用生物指示剂，通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了。许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指示剂（因为生物指示剂的数量很高，实际生产区污染并不严重），其环境测试结果达到规范规定的级别的要求即可。在D级区，多数情况下臭氧消毒也是多余的。 396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗？（QT）
答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，当你作假时，你的作假过程就自动记录下来了。此外，程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书，设计功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试。白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例，并进行结构或逻辑驱动的测试。还应在正常生产环境下，确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定，测试应重复三次以上。
397. D级洁净区：高效过滤器检漏的方法？所用到的检测仪器？（QT）
答：参照标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》；GB/T25915-3:2010 洁净室及相关受控环境检测部分；GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》
所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H，气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。
398. A级区在设计时是否应为下侧回风，冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述。（QT）
答：A级区在设计时应取下侧回风的提法是对的。如是B级区，采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度。要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作。这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估，只看文字是不够的。
399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）？（QT） 答：可采用比较法，例如，将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果，进行统计分析。 400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤，电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）
答：通常要装高效过滤器，相当于捕尘装置，防止活性物污染外部环境，通常设定压差控制，正常运行时，不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效，这要看它的设计形式，并用数据来说话。细胞毒性药物，应在负压区生产，但操作区对外界大气又是正压，设计细节，请与设计院讨论。 401. A、B级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)
答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。
402. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT) 答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。
403. HVAC、水系统的验证，一般多长时间为一个周期，依据是什么？如空气净化系统验证时一个周期定为7天，那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可？(QT)
答：水系统的初始验证，通常是3周，以后持续一年，考察季节变化对系统的影响。HVAC没有时间的规定，也不要求所有监测项目在一天内完成。季节的影响（冷量的计算、湿度条件），应在设计中考虑，并在年度回顾总结中进行评估及讨论。
404. 水系统验证采用回顾性验证方式，按2010版GMP是否可行？(QT)
答：水系统投入正常运行以后，如无重大变更，可采用回顾性验证方式进行再验证。 405. 已存的厂房、设备、仪器是否仍然需做URS？如需要该如何做？(QT)
答：只有新项目或改造项目，才需要编写URS，早已投入正常运行的厂房、设备、仪器没有必要再做URS了，需要做的是必要的趋势分析。
406. 中间产品储存周期中，储存条件是否要同生产时一致，即温湿度压差等条件是否应一致保持？空调系统是否需要一直开启？(QT)
答：这种提法不太明确，因为许多注射剂，有“中间产品”，那是药液，无意储存，而是要尽快制成成品，外部条件一样，但加工的温度可能完全与外部的HVAC温度无关。又如冻干产品，冷冻时达到负50℃，与生产环境的温度完全不一致。
如是非无菌产品，大多是同生产条件一致，请根据产品实际情况作风险分析。
407. 我公司原有非无菌产品烧伤软膏，现改为无菌产品，请问用何种工艺进行无菌生产？(QT)
答：工艺条件应是在注册文件中列出的，因如何实现无菌的手段没有介绍，不好评估，建议咨询主管部门。 408. 滴眼剂作为无菌制剂的新成员，臭氧无菌方法是否可以运用于滴眼剂瓶、瓶塞和瓶盖的灭菌生产。2010版GMP对此是否有新的要求？(QT)
答：国内汽化过氧化氢及臭氧的方法正在取得进展。法规不规定技术手段。目前国家局倡导BFS+汽化过氧化氢的方式，然而，投资与药价不相平衡，也不是GMP能解决的问题。
409. 98版GMP认证的滴眼剂，其配料系统，洗、灌等设备是否符合2010版滴眼剂GMP认证的要求？(QT) 答：98的要求与现行要求不同。配制系统基本可用，平面布局需作适当调整，这里不便详细阐述。
410. 产品的追溯性问题。每个产品是否要追溯得到产品的无菌柜次，如果最小市售包装是箱而非单个产品，是否追溯到箱即可？（QT）
答：题目不是很具体、明确。如环氧乙烷灭菌，可能以箱为装载单元。如是SVP或LVP，产品销售以箱为单位，但箱上是有批号的，此批号应能追溯到灭菌柜次，这应在质量系统的设计中考虑。
411. 如果使用的物料均为晶体无机盐或液体物料，日常操作时无肉眼可见粉尘扬起，称量间是否一定要有捕尘装置？（QT）
答：这种提法属特殊情况，可在称量操作时测试，看是否有液珠，结晶细分，凭测试数据作出决定。现称量间通常均设工艺除尘装置，以降低交叉的风险。
412. 对洁净间的湿度、温度有无要求连续监控？每日记录一次是否可行？（QT）
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