实施新版GMP技术性问题答疑500题-无菌药品部分

行。而其他C级、D级区停止运行，利用B级区泄露到各级的泄露风量来保持微正压状态？(FL1-9)

答：这种说法是对HVAC基本原理的误解，只有采用自动控制系统时，才可能实现节电的目标。利用B级区泄漏到各级的泄漏风量来保持C、D的级别是有很大风险的。如果要做这样的设计，必须用数据来证明它的合理性。 244. 水浴式灭菌柜在使用中要对纯化水质进行监控，监控的执行标准是否只是中国药典的标准？在实际操作中是否会出现灭菌一次后就不合格，需要换水？除在线安装电导仪可以实时监测电导率外，还应监测哪些项目？频次？（FL-63）

答：企业要注意生产的品种和工艺对水的要求。水浴式灭菌柜的水量及使用时间应有适当控制，通常一天使用后即应更换，不能无限期使用。注意：当产品为工业蒸汽灭菌时，其冷凝水只是去离子水，欧美过热水灭菌可采用去离子水（软水），当然也可采用纯化水。电导控制的说法尚在讨论中，因为有些产品破损了，对电导并没有什么影响，水与空气接触时间长了空气中的二氧化碳溶解入水中，电导变了，无法反映水质的变化，用电导来控制水质没有科学性。某些企业为了节水节能，循环水采用了贮水罐（卸装时，底部的水抽到上面的贮罐去了），而产品本身又具有导电性（如氯化钠），也可能可采用电导来控制水质，但目前均无国际标准的依据，没有强求的必要。还在一种说法，说是循环水的控制主要是细菌内毒素，这种说法也是缺乏依据的，因为我国纯化水并没有细菌内毒素的控制限度；只有欧洲药典的纯化水有细菌内毒素的控制，标准同注射用水，不过欧盟允许用纯化水来生产透析液，而我国的透析液是作为LVP来处理的，必须用注射用水为工艺用水。我们应研究国外企业的实践和控制标准，但切不可随意套用国外的标准。

245. 现有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29) 答：请见邓海根老师的讲义，已比较明确。特别要强调的是：注意水封的清洁和维护，许多企业都不注意这个问题，新形式的水封大大改进，清洁和维护十分方便；另外，要避免双重水封，它很容易造成排水系统的堵塞，反而导致污染的风险。

246. 轧盖操作在什么情况下可选择C级背景下A级送风环境中进行？在什么情况下选择D级背景下A级送风环境中进行？（FL1-13）

答：先要明确产品的类型，是全无菌操作还是可最终灭菌的产品。如是前者，由企业根据实际情况来确定，没有强制的规定。在国际上，可最终灭菌的产品法规上无A级送风保护的要求。

247. 铝盖灭菌采用臭氧合适？采用臭氧灭菌铝盖能否达到无菌要求？铝盖灭菌还可采用其他方法吗？（FL1-第12章）

答：不可最终灭菌产品在B级区轧盖，铝盖不应用臭氧，而应采用蒸汽灭菌。 248. 无菌生产的隔离操作器可以在D级下进行无菌生产吗？（FL1-14） 答：可以。

249. 最终灭菌工艺小容量注射剂（玻璃空瓶型）在罐装区域加装A级单向流保护。以A级单向流保护是按静态进行确认，还是要按动态确认？（FL1-13） 答：这里是A级送风，只是静态的要求。

250. BFS在吹塑时也会有高温，对药液有影响？此种偏差要否作注册工艺变更处理？（FL1-18）

答：吹塑温度对药液影响应在研发阶段完成，以确定设计空间。如温度偏高超过设定运行限度，但仍在设计空间范围以内，则不需要作注册工艺变更来处理。如这项工作根本没有做过，那是研发的缺陷，当生产过程中出现这种情况，可能要报废产品，除非有数据证明产品的安全及有效性。 251. 阳性接种室一定要用生物安全柜吗？（FL1-47）

答：在培养基灵敏度试验中，要接种5种至6种药典规定的标准菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建议采用生物安全柜，这样同时解决了阳性接种污染风险和从事灵敏度试验人员的安全问题。 252. 空气阻断：如洁净区洗手池漏水不增加单向阀，在排污管出现问题时，水封处水反压造成影响。(TZ-51、FL-29) 答：风险管理要求考虑“问题、概率、后果”，如果我们来考虑几个问题：水能否倒流到人员的手上？单向阀是否达到密封要求？安装的价值何在？那就可得到一个结论，不需要安装单向阀。

253. 无菌检验所用灭菌设备是否须按2010年版GMP附录1第70、71条进行配置和管理？ 答：这二条是灭菌的基本原则，应按这二条的要求执行。

254. 无菌生产工艺是否包括最终灭菌产品工艺？（附录第1条，第59条）

答：第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。此问题的提法在概念上不清楚。无菌生产工艺（Aseptic processing）是不包括最终灭菌产品工艺的，第五十九条 此要求是无菌生产的必要手段，即无菌生产工艺生产过程中，会用到

灭菌工艺，如定位器、工器具、衣服、手套等，与产品的最终灭菌无关。 255. 小容量注射剂是否灭菌前后均要进行检漏？（FL1-77） 答：灭菌后检漏，灭菌前不需要检漏。

256. 用121℃，10min灭菌的产品，灌装区A级单向流下是否必须要装手套，是否需在线连续监测尘埃粒子浮游菌等？（FL1-13）

答：所提问题有概念上的误区，可最终灭菌的产品，不需要A级单向流保护（动态要求），只需要A级送风（静态要求），手套总是需要的。无在线连续监测粒子的要求。更不需要浮游菌的“在线测试”。即使是不可最终灭菌的产品，也没有浮游菌的“在线测试”的要求。

257. （最终灭菌的PVC软袋）可否通过验证找出灭菌柜温度探头插入袋内药液的灭菌温度压力曲线与温度探头插入模拟溶液（如装100ml注射用水的玻璃瓶）的灭菌曲线的差异，从而确定对应关系，在日常灭菌时，将温度探头插入模拟溶液中，代替插入产品袋内，这样是否能通过GMP检查？(FL1-70(一)

答：这在欧美是一种很常见的做法，在灭菌柜的设计上就有这种先例和实践，它们叫pilot bottle或reference bottle（参照瓶），以此替代将温度传感器插入产品。在灭菌程序的控制上，欧美还有只将温度传感器放在产品旁边而根本不插入产品的做法。理由是，它们对灭菌进行了设计空间的研究，例如，它们确定的Fo低限为8.5，高限为17，低限保证无菌，高限保证产品稳定性，而且制订标准时留下了安全余地，它们用无线探头与插入产品作过Fo对照，使产品Fo实际控制Fo在11-12，这让温度探头直接插入产品“相形见绌”了。还有一些产品如腔袋，有内外二层包装，没有地方可插温度探头，这在国外至少有15年的生产史。总之，GMP建立在科学和数据的基础上，如有充分的数据和完善的验证报告，应能通过检查。 258. 生物指示剂是否需要放到软袋药液内，还是放入灭菌柜腔内？（生物指示剂为3M带培养基指示剂）（FL1-63）） 答：生物指示剂一般应放在软袋内，这样更有代表性；如设计方案，做了对大量照试验，有Fo软袋内、外有大量的对照数据，当然放在外面也不是不可以。但前一种方法在评估时相对简单。后一种需要通过计算来评估，有一定的复杂性。

259. 灭菌整个过程均为正压，灭菌柜的排水管能否硬连接至地漏既无空气阻隔？灭菌柜安装在一般生产区？(TZ-51、FL-29)

答：脉动真空灭菌柜及多种形式的产品灭菌柜，为强化控制污染的风险，欧美均设空气阻断，并在设计中同时考虑了节水和节能，建议从这个方向去考虑，设空气阻断，请注意，当灭菌柜不运行时，排水管中的污染有进入灭菌柜腔室的风险，这是GMP不希望看到的缺陷；灭菌柜可安装在一般控制区。

260. C级区内是否所有排水都需做空气阻隔，包括洗手或冲洗器具的水池排水？(TZ-51、FL-29)

答：关键设备均取空气阻断方式，这是最安全的；洗手或冲洗器具的水池可设专用阀门控制排水，并有相应管理制度，不设空气阻断。

261. 是否需要做C级区的气流组织的烟雾测试？（FL1-13）

答：建议在关健点，如投料口做一下，以强化人员操作的管理措施。测试烟雾气流方向采用以纯化水为原料的发生器，而不是高效过滤器采用的DOP或PAO，有些企业测试时有误区，使用了PAO等。采用纯化水的烟雾发生器国内外均有货供应，国内的企业如苏信www.szsxjh.com，网上可查。

262. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

答：直接与地漏相接的采用阀门，那种情况无空气阻断，但风险极小，可接受。其它不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，可能性不大。如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装有问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。 263. Fo<8注射剂，灌装是否必须B+A，C+A是否可行？C级进B级是否必须经过气闸缓冲再穿无菌衣？（FL1-13） 答：据悉，目前国内是这样掌握的，在B+A下完成。从C级进入B级，通常的做法是先穿无菌衣，经气闸进入B级区。人员很少时，穿无菌衣即为气闸式（无菌检查实验室），二侧门的开、关有一滞后时间，以加强洁净效果。 264. 按无菌操作设计的小容量洗、烘、灌生产线隧道无菌烘箱冷却段未设在线灭菌，是否可行，需做什么验证？(FL1-70(四) 答：请考虑这样的事实：当停机时，B级区对D级区有压差，经HEPA过滤器的空气，始终从高级别流向低级别区，“百级空气”（不是单向流）保护着冷却段；B级区的接瓶盘及传输带，只能消毒，不能灭菌。因此，对冷却段尚没有灭菌的要求，尽管学术界有一些讨论。此外，在开机时，有一个稳定时间，一开始没有瓶子，当瓶子从洗瓶机过来时，冷却段的传送带可能已灭菌。总之，可不考虑灭菌的要求。

265. B级区无菌柜出料上方设置的A级单向流罩安装在线监测尘埃粒子，同时还需监测浮游菌吗？(FL1-12) 答：浮游菌的监测要求是，不是在线，而是定期，频率由企业根据验证、监测及风险管理的原则确定。 266. B级区需做气流在线检测吗？A级单向流下气流形式检测频率多长？(FL1-8)

答：法规上B级区有测试悬浮粒子的要求，许多企业安装了在线检测仪。气流形式是在设计中考虑的，在确认时需做试验，但没有在线测试气流方向的要求（如这样做，反而干扰生产，不符合GMP要求了）。A级单向流气流形式的测试，通常在系统验证/再验证时才考虑。

267. 对于可最终灭菌产品的洁净空调系统是否要一定有定期的消毒措施，如甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒等？是否要求采用一种以上的消毒方式交替使用？(FL-43) 答：可最终灭菌产品洁净区的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒的问题，有过许多次的讨论。这要看环境是否处于有效的受控状态，如是环境监测的结果表明环境始终处于有效的受探状态，那么没有必要对HVAC进行消毒。

如果开车、或长期停车，在运行前想用甲醛熏蒸，那要严格控制（对人员的危害），没有必要再采用其它方式。汽化过氧化氢消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影响因素较多而呈下降趋势。请注意，即使在欧美，隔离操作器只用汽化过氧化氢，也没有一种以上消毒方式的要求及做法。

268. 对洁净间的温度和湿度有无具体要求，还是企业可以根据品种的特点自行规定？如果可以，与《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）的要求如何匹配？（药检所进行洁净间检测依据该标准，温度需18-26度，相对湿度45%-65%）（FL1-11（九）

答：设计规范是通则要求，不可能包括所有企业的具体情况，例如，泡腾片的生产，相对温度要低于20%，因此，2010版规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。符合此要求即可。

269. 附录一第十章 47条关于培养基模拟试验，如是生产原辅料，管路全是密封的，是否也需要培养基的试验？（FL-47）

答：无菌药用原辅料即是无菌药品化学品，如果是以无菌操作生产的品种和工艺（不可作最终灭菌的产品），应作培养基模拟试验。参见：PDA 第28号技术报告。

270. 《附录1：无菌药品》第七章厂房，车间的地漏可否用同一条排水管（所有地漏都有装水封）（FL1）

答：GMP不规定这些技术细节。可根据车间的大小及其它实际考虑是否采用同一排水管路。地漏的水封不管是哪个生产区（除B+A外）均应设置，要注意地漏水封的设计和建造，方便维护，不易堵死。 271. A级动态监控是否一定要在线监控手段？（FL1）

答：我国法规没有此要求，因对无菌操作瞬时发生的偏差不方便取样，才采用了在线监控的手段。 272. 无菌检查室的传递柜是否需要洁净单向流？（FL1） 答：通常不需要，因为物料外包装总是要消毒处理的，单向流在这方面起的作用极为微小。加了单向流，作用不大，还要增加投资及检漏等工作量，有些不值得。

273. 铝盖在药厂不适宜清洗（因为清洗会变形），请问目前国内铝盖的清洗方式？有免清洗的吗？(FL1)

答：小规格的铝盖可能可以清洗，大的不宜清洗，因此，如在无菌区轧盖，铝盖通常只灭菌，不清洗；如不是在无菌区轧盖，则灭菌也不需要。

274. 环境灭菌：甲醛效果好，但致癌，欧美已禁止，还有更好更为可行的方法吗？(FL1)

答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区，不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态，也不需要环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源，因此，关键是控制好人员，要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧化氢来大消毒。 275. 灌装后的西林瓶产品，如何合理的传到“C+A”轧盖区？(FL1)

答：请质量、工艺、工程部门的人与设计院讨论。原则意见：用传送带，设单向流保护，B级区对C级区要保持规范要求的压差10帕。

276. 铝盖在C+A轧盖工艺时可不灭菌，也就是铝盖可以是无菌的，而轧盖前产品视为不密封的，如何保证无菌？(FL1-13)

答：加了胶塞，虽然密封没有最终完成，但它决不是敞口。请注意质量风险管理的基本原则，以及优良设计规范的核心理念。没有零风险的产品，就是最终灭菌的产品而言，国际上认可的标准是微生物污染概率小于百万分之一。瓶子已有胶塞，而且对胶塞与瓶的配合要检查，移位或缺胶塞的作废品剔除，然后再轧盖，强化密封，保证运输及整个有效期内的无菌特性。没有必要从文字上将条款前后对立起来，建议你看QRM和GEP，理解其核心理念。 277. 很多药厂在冻干车间改造时，采用单向流小车转运罐半加塞中间体，但从灌装机到单向流小车，和从单向流

小车到冻干机之间的转运还是手工转运，这样能否通过GMP认证检查？（FL-13）

答：是否通过GMP检查的问题--不好回答，因为专家意见不是主管机构的检查判断。有适当的措施并有适当的气流形式，应能将污染的风险大为降低。不宜对大门冻干机简单地持否定态度，要看措施和实际的结果，微生物污染的概率能低达到万分之一，即可认可。

278. C级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。(TZ-51、FL-29)

答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响？不会有不良影响。另要注意，漏斗形式的空气阻断是一种最简单的形式，如考虑节能及节水，空气阻断的形式要复杂得多，应研究国际标准的内涵，加深对空气阻断的理解。

279. 中间产品的储存期限的验证应如何开展？考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证？（TZ-138、FL2-20）

答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。

280. C+A无菌药品轧盖是否需“动态”监测A级区粒子，风速和浮游菌？（FL1-13） 答：先将概念搞清楚，C+A中的A为A级送风，不是A级区，不需要动态测试，可参照A级的要求，作静态测试。 281. C+A背景下无菌药品轧盖对加胶塞效果的有效监测有哪几种，除了影像拍照外用光电监测高度是否可行？（FL1-13） 答：无菌生产中，C+A的轧盖，我国规范及WHO无菌药品均无景像检查的要求。这是检查中参照欧盟标准提出的。实际操作也不是照相，而是光电测试法，检查胶塞边与瓶口之间的空隙是否在设定的范围之内，以避免污染的风险。请注意，这类仪器本身有精度要求，例如，在可信度95%下，它应能达到万分之一的检出率。否则仪器的安装会失去它的实际意义。

282. 改造项目：自动胶塞清洗机出料口为人工开门，是否可行？（门口有单向流保护，ORABS接料）。（FL147） 答：ORABS即是开放式限止人员接触系统。可行与否，要通过测试凭数据说话。如果培养基灌装能达到低于1/5000的水平，平时能够保持这个水平，那当然也可。人员的无菌操作技巧十分关键，因此，要十分重视对人员的培训与考核。ORABS在操作人员站立的位置（必要时要开启门操作）有时还设单向流，有半垂帘局部保护，以强化防污染措施。

283. B+A和C+A中A级区如何消毒（含单向流车）？（FL1-44）

答：采用适当的消毒剂，由于这个区域属核心区，不应采用通常地面、墙壁等用的消毒剂。

最常见的是经除菌过滤的酒精，异丙醇，必要时可用杀孢子剂，它们具有强氧化能力，可杀灭所有微生物，过氧化氢(30-90%不等)、过氧乙酸(18-20%)等。其优点是消毒后在物品上不留残余，但高浓度时可刺激、损害皮肤黏膜、腐蚀物品。其中过氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮肤消毒，一般消毒物品时可用0.5%，消毒皮肤时可用0.2-0.4% 作用时间为3min。在无人环境中可用于空气消毒，用2%过氧乙酸喷雾(按8ml/m3计算)，或加热过氧乙酸(按1g/m3计算)，作用1小时后开窗通风。

284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪个是需要联锁，原因是什么？手消毒可否做成气井，减少压力增加。（FL1-30） 答：人员气锁的设计，要根据产品及工艺的要求来定，有三种不同形式的气锁：梯度式、负压式及正压式，详见ISPE-2009第8.3.3节中的内容。联锁也不是只有一种形式，可以在最后一节；如人员少时，可能就在穿无菌衣间的二侧（如无菌检查实验室），但二扇门的开关最好有一个滞后时间，让此间能够适当自净一下。总之，GMP对技术手段不作呆板的规定，这有利于技术的进步和适应企业的各种不同的需求。 285. 除菌过滤器一个在C级，一个在A级，距离过长，中间有很多残留，是否可以变通一下，双A或B+A。(FL1-13) 答：问题不够具体，长，长到多少？另是什么样的产品？原则说来，这二级除菌过滤分别设在B+A及A级是可行的。

286. 无菌灌装联动线（血袋灌装）真空系统检查要点及技术要求。（FL4） 答：请根据工艺及设备运行情况进行风险分析，现无介绍，不便回复。

287. GMP附录1第10条：有关悬浮粒子的动态监测点。问题：（FL1-10）

如何确定A级区动态监测点？是否通过工艺过程风险评估结果，将高风险的区域而确定在线监测仪的安装点？风险低的位置是否不需考虑安装在线监测仪？如图：冼瓶机→装瓶→清洗→灌装→上塞→轧盖→传输→外包在哪些点要设在线监测？

答：风险评估的目的是鉴别风险，找出影响质量的关键因素，将其控制在可接受的水平。因此，A级区微粒的连续监测仪应在关键点上，低风险的点可以不安装，只采用定期监测的手段。设置连续监测点的位置主要在产品或内包材料的暴露点，例如来自己隧道灭菌器送瓶的入口、灌装点等，要根据产品及工艺的实际情况来定，这里只介绍一