索非布韦合成路线

合成索菲布韦可行性研究报告

一、 基本信息：

化学结构式：

通用名： 中文化学名：

英文化学名：

CAS登记号：

分子式： 分子量： 适用症：

索非布韦、索菲布韦、索氟布韦

N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯 GS-7977 1190307-88-0 C22H29FN3O9P

529.45

索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂， 适用于作为联合抗病毒治疗方 案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染

制剂及规

400mg片剂

格：

二、 商品信息

质量标准 含量 外观性状 包装规格 储存

医药级

≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0% 白色结晶性粉末 铝箔袋

低温，遮光密闭保存

国外上市情况

索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。 国内上市情况：暂无

三、工艺概述 1）合成路线选择：

从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。 2）合成路线图/反应方程式 路线一：

路线二：

3）工艺路线描述

路线一：

合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料 经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。总步骤约11步。该路线和起始原料等的选择也是目前国内外研发的主流路线，不排除企业创新设计其他中间体情况，路线中的11步均有相关文献报道，故不存在风险问题，路线不通等情况，在实验当中将根据实验结果可能进行适当改变，从成本，质量，收率等角度进行适当完善适合自己公司的工艺路线资料。

路线二：

路线二与路线一差别不大，片段B的合成略有差别，使用的辅料不同，导致中间体不同，根据实际合成路线选择不同的片段B路线合成。 4）实验方案。（略）

四、 相关中间体产品信息情况

产品名称 索非布韦 CAS 1190307-88-0 结构式 片段A 863329-66-2 片段B 1334513-02-8 B-00 39613-92-8 B-01 261909-49-3 A-00 22323-80-4 A-04 879551-04-9 A-06 817204-32-3 A-07 817204-32-3 四．产品开发时间与资金。

从起始物到制备出索非布韦共11步反应，合成路线长，技术难度较大，需要研发人员有较强的专业知识并且考虑到其它不稳定因素的影响，预计打通工艺路线制备出合格的索非布韦需要时间约4~6月，尤其是合成片段A，但起始原料和片段A和片段

B等有关中间体市场上均有销售，可以减轻研发人员的开发精力等，鉴于市场上索非布韦的及中间体价格较贵，预计开发成本较高。