胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍

胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍①

郭蕾蕾，田国庆

【摘 要】[摘要] 糖尿病导致的学习记忆功能障碍日益受到人们的重视。糖尿病明显增加痴呆的发生风险，包括血管性痴呆和阿尔茨海默病；糖尿病本身也可以导致患者轻、中度认知功能的下降。胰岛素水平不足和胰岛素抵抗可明显导致糖尿病认知功能障碍的发生并加速了认知功能下降的进展。 【期刊名称】中国康复理论与实践 【年(卷),期】2012(018)005 【总页数】3

【关键词】[关键词] 糖尿病；认知功能；胰岛素；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；综述

[本文著录格式] 郭蕾蕾，田国庆.胰岛素及胰岛素抵抗与糖尿病认知功能障碍[J].中国康复理论与实践,2012,18(5):433-435.

糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，在我国的患病率呈逐年增加趋势。目前我国成年人(≥20岁)糖尿病患病人数已经超过9200万，并且还有1亿5000万人处于糖尿病前期[1]。糖尿病久病可引起多系统损害，导致糖尿病眼底病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等慢性并发症发生。近年来，与糖尿病相关的认知功能障碍逐渐受到人们重视，它主要是指糖尿病患者出现轻、中度认知功能下降[2]，表现为思维迟钝，学习、记忆能力下降，自我护理能力下降，依赖性增强等[3]。

糖尿病导致认知功能障碍机制目前并不明确，临床和试验研究的结果主要包括高血糖、低血糖、血管病变以及胰岛素抵抗等4个方面[4]。1型糖尿病的病理

基础是胰岛β细胞功能障碍，胰岛素缺乏；2型糖尿病的病理基础是胰岛素抵抗(IR)和/或胰岛素缺乏。本文主要综述胰岛素和IR对认知功能的影响。

1 胰岛素对认知功能的保护作用

传统认为，中枢神经系统不受胰岛素的影响，并且胰岛素不能通过血脑屏障。但近期的研究显示，脑内广泛而不均匀地分布着胰岛素和胰岛素受体，主要集中在嗅球、下丘脑、海马、小脑和梨状皮质[5]。大量实验证明循环胰岛素可以进入中枢[6]，也有研究认为脑内胰岛素产生于大脑局部[7]。多数学者认为脑内胰岛素对认知功能具有保护作用。

1.1 胰岛素是一种神经营养因子 在脑内，胰岛素不仅调节能量代谢，也是一种重要的神经营养因子，长时间严重缺乏胰岛素可以导致神经元退行性变[8]。正常大鼠海马区内注射胰岛素能够显著提高空间记忆能力[9]。使用链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病小鼠模型，在胰岛素分泌绝对不足的情况下可见小鼠脑内出现与阿尔茨海默病(AD)相似的病理改变，水迷宫测试学习和记忆能力明显下降[10]。对小鼠糖尿病模型经鼻使用胰岛素，能够改善糖尿病相关的认知功能下降以及大脑形态和分子的变化，但对血清葡萄糖水平没有影响[11]，说明在糖尿病介导的大脑病变中，胰岛素是一个重要的神经保护因子。

1.2 胰岛素可提高胰岛素样生长因子水平 胰岛素样生长因子(IGF)是一种具有胰岛素作用的生长因子，在神经元的生长、分化、损伤修复中具有重要作用[12]。临床研究发现，1型糖尿病患者IGF-1水平较健康受试者明显下降[13-14]，而注射胰岛素后可明显升高血清IGF-1的浓度[13,15]，提示胰岛素可能具有决定IGF-1生物利用度的作用。胰岛素水平不足导致IGF水平下降，可能促进认知功能障碍的发展。如以胰岛素缺乏为特点的1型糖尿病大鼠模型，其海马区

IGF水平下降，海马神经元凋亡增加，伴随海马相关的认知功能损害[16]。 1.3 胰岛素保护海马突触的可塑性 海马结构在存储信息的过程中扮演着至关重要的角色。突触的可塑性主要表现为长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)现象，已被公认是学习记忆活动细胞水平的生物学基础。已有证据显示，胰岛素可以影响海马突触的可塑性并影响学习记忆功能[17]。实验研究发现，增加胞外血糖不能诱导糖尿病大鼠LTP的产生，而提高胰岛素水平可诱导LTP的产生[18]。STZ诱导1型糖尿病模型可见空间记忆能力下降和海马区突触可塑性明显下降，早期给予胰岛素治疗可明显纠正这一现象[19]。

胰岛素对认知功能具有明显的保护作用，理论上应用胰岛素治疗可以改善糖尿病患者的认知功能。但很多研究发现，胰岛素治疗可引起认知功能明显下降。日本一项糖尿病人群研究发现，在调整年龄、性别、糖化血红蛋白和糖尿病病程的影响后，使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显[20]。人群研究显示，糖尿病患者痴呆发生率是非糖尿病患者的1.9倍，而使用胰岛素治疗的患者痴呆发生率是非糖尿病患者的4.3倍[21]。2型糖尿病患者使用胰岛素治疗较口服药物和饮食疗法更容易引起语言和视觉记忆的下降[22]。

2 IR对认知功能的损害作用

IR是指组织细胞对生理浓度胰岛素的生物反应性不敏感或无反应。2型糖尿病早期，β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症以维持正常的血糖水平；此后IR加重，虽有高胰岛素血症仍代偿不足，从而出现高血糖；最后IR依然存在，β细胞代偿功能衰竭，高胰岛素血症转为低胰岛素血症。高胰岛素血症是IR的特征之一，可以导致认知功能的损害。

2.1 高胰岛素血症降低β淀粉样蛋白的清除 胰岛素降解酶(IDE)是一个基质金属