阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病的研究进展

梁子涌 武雅静 邓远飞▲

【摘 要】[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的慢性进行性神经系统变性病，临床表现主要为记忆力减退、进行性认知功能衰退，伴有各种精神行为异常和人格改变，严重影响患者的生活质量，2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆：一项公共卫生重点”指出，AD的发病率为770万人/年，每4秒新发一例痴呆。AD的病因尚未阐明，目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展，且近年来在新药物研发、新治疗方法探讨等方面都遇到了挫折，但是，关于AD的研究继续在深入，本文就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一综述。 【期刊名称】中国医药科学 【年(卷),期】2018(008)016 【总页数】4

【关键词】[关键词] 阿尔茨海默病；诊断；β淀粉样蛋白；综述

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型，随着疾病的进展，将严重影响社交、职业与生活功能，2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆：一项公共卫生重点”指出，AD的发病率为770万人/年，每4秒新发一例痴呆，2010年全球的患者数达3560万，预计2030年达6570万，2050年达11540万[1]。AD的病因尚未阐明，目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展，详细的病史采集与体检和精神状况检查对诊断至关重要，分子神经影像学指标和家族性基因突变可作为重要的支持证据。本文将就AD在

病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一浅述。

1 病因机制

1.1 基因遗传学说

AD最常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因，14号染色体的早老素1（PS1）基因及1号染色体的早老素2（PS2）基因[2]，散发性AD的易感基因主要是19号染色体的载脂蛋白E（ApoE）基因 [3]。

贾建平在AAIC 2017上首次报告了基于中国人群的全基因组关联分析[4]。结果显示，未携带ApoE-ε4等位基因的受试者中，AD患者占58.79%，健康受试者占82.45%，AD基因易感性显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）中，与中国人群关联的仅占6个。见图1。 1.2 β-淀粉样蛋白（Aβ）假说

（1）β淀粉样蛋白代谢相关基因的突变，从而引起β淀粉样蛋白过度生成，是导致家族性阿尔兹海默病的病因[3]；（2）Castro P等[5]学者认为，β淀粉样蛋白基因位于21号染色体上，21三体综合征的患者因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝而导致了阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；（3）β淀粉样蛋白基因上一个位点若发生突变，可明显减少β淀粉样蛋白生成，与阿尔兹海默症发生风险下降相关。

但近年，Moir和Tanzi的研究发现Aβ是一种抗菌肽，其作用不亚于人体抗菌肽LL-37，提出了Aβ在先天免疫中发挥保护作用的可能性[6-7]，相关进一步研究正在进行中，这项研究使学者们对传统的Aβ瀑布假说的正确性或全面性进行重新审视。见图2。 1.3 tau蛋白

tau蛋白激酶和蛋白磷酸酶的调节失衡使tau蛋白过度磷酸化可破坏神经元纤维骨架微管蛋白的稳定性，从而形成神经原纤维缠结，使神经纤维退化，功能丧失[8]。近年越来越多的研究发现，与Aβ相比，Tau蛋白在脑内播散进程与AD临床症状可能更加相关。 1.4 神经递质障碍

孙正海等[9]研究发现，AD患者大脑中γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5- 羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）四种神经递质较正常对照组降低，神经递质的紊乱对认知功能有重要的影响。 1.5 LSD1调节基因

近日，Katz等人发现通过敲除成年小鼠体内一种叫做\的调节基因会导致基因整体活性的变化，从而产生类似于AD症状的效应，且在AD患者的神经纤维缠结中有LSD1蛋白的累积，下一步，Katz等人计划寻找LSD1与AD发病之间的内在联系，例如其与Tau蛋白之间的关系[10]。 1.6 其他因素

AD的发生可能与年龄、性别、社会心理因素、饮食及特殊嗜好、文化程度、工作性质、婚姻状况等因素相关[11]。

2 神经病理生理

AD患者的病理解剖检查可见大脑半球皮质弥漫性萎缩，脑回皱缩，脑沟增宽，以颞、顶、和前额叶最明显，颞叶特别是海马区萎缩。组织病理学典型改变是老年斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生[12]。随着分子生物学、影像技术、诊断技术的不断发展，AD的病理生理学改变越来越受关注。 2.1 老年斑（senile plaques，SP）