FDA抗菌药物法规2003

药品评价与研究中心

工业生产指导原则

药事指导质量管理规范由FDA于1997年2月出版 ，这个指导规范是在此前改进并出版

考虑的要点 抗感染药物的有关部门 抗感染药物的临床研究和说明书

2 序言

抗微生物药物的临床试验资料要反映抗微生物药物的有效性和安全性，而有些时候这些资料不断改变或者解释不清楚，这会导致药物评价专家在抗微生物药物的申请和有关部门评论的时候造成混淆和失误。食品、药品、化妆品法令和执行规则中很清楚的阐述： 足够的和有效控制的调查研究对于一个给定药物的安全性和有效性评价非常重要。 这个规范的目的在于：要求药物的安全性、有效性评价资料来自于很好执行的、可说明问题的、独立的、给与确证的研究，这些是在美国上市药品的基础。关于如何解释这个法令对关抗感染药物治疗方法的要求，对于如何界定药物可能的适应症没有很一致的意见，所以会逐渐导致混乱。对术语“足够的”，“很好控制的”，“适应症”、的解释不一致。在美国新药申请的药品制造商，为了利于他们的产品，他们很随意的翻译这些术语，而不是尊重科学数据。

这个资料并不是抗微生物药物研制的说明书，而是想为申请者和评论专家提供一个“要考虑的要点”，为抗微生物药物的临床研究提供最微观的信息，也适用于许多抗微生物新药申请的辨别。同样的它也不能代替有关部门的咨询委员会提出的的科学的、恰当的、技术上的建议。它应该作为其它指导文件的一种补充，提出了更加明确有效的关于临床试验设计和管理的一些建议。

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环境因素和偶然事故都会影响抗感染药物的研制，包括所有想得到的感染和某些疾病和化合物可能的事件，不能整体宽泛的写进“要考虑的点”的文件。很多抗微生物药物的研究计划要经过代理机构的讨论，这样协议可以达到有效的标准用于特殊抗微生物药物的评价，目的是促进得到渴望得到的最终产物说明书。例如，申请者希望研制唯一的抗微生物药，(例如，一个分离于已制定计划中的给药方案， 一种不常见的药代动力学和药效学的特性，一种抗感染药物的靶点部位药物浓度sub-inhibitory 的论据 )唯一的抗微生物药物，在开始首要的-大量的研究之前，应该由有关部门讨论临床研制计划。如果一个申请者是有疑问的，与有关部门进行讨论是很被鼓励的，在每个案例里，然而，对一个渴望得到的药物的评价说明书要考虑它整个的DNA数据包，并不取决于单独割裂观察的某项特性。 我们希望，这个文件看起来并不是麻烦的、杂乱的指导抗微生物药物的研究工作，而是努力的定义出好的、科学的方法论和科学的规则。我们希望这个文件是个很好的沟通载体来连接

制药工业、传染性疾病研究协会、公众。因为我们所综合的知识是包括药物制剂的扩展部门，GCP发展的远景和药物的进一步发展。这个文件将会提供新的远

景和知识，希望提供所有的在抗微生物制剂方面感兴趣的参与者告知他人这种新知识，也可以提高自身的知识库。 第3 页

问题说明 足够的临床试验

为了更好的解释抗微生物药物的“等价”和“优越”的含义，近年来，有关部门雇用了更多的统计分析和数据库操作人员。这同评价标准的加强和感染病越来越确定的描述一起，导致在抗微生物药物的临床试验中要招募更多的病人。在一个给定的临床试验中，为了最大限度的得到更多的有价值的受试病人，他们需要设置一项额外的费用去监测。这项额外的费用使某些申请者不满，同过去类似的药品相比，他们抱怨有关部门现在要求的资料过多。 任何充分的临床试验都要求对临床试验的设计、管理、主要药效的变量与终点、可评价的标准、统计分析的讨论。很多其它的重要的关于临床试验的设计和管理的问题在FDA及其它的资料里提及。

近来，更多的抗微生物药物的临床试验都是随机的做，病人、临床医师、评价者、申请者也都是最大限度的多样化。而且，当某些预设的标准被达到，一些开放的临床试验也被有关部门提前认可，这样的临床试验有它的限制和内在的问题，必须经过认证和发表。 可控的临床试验：

一个好的临床对照试验应该更清楚和连贯的确定，具有5个分类才能被称为好的对照。有的时候临床试验会有足够的安慰剂对照试验，因为不给感染的病人用药在伦理学上不被接受。 第 4页 因此，我们不能经常依赖主动对照研究来确立一个新的抗微生物药物的药效活性，而是经常用在美国已经通过认证的与此类新药有相似的适应症的药物作对比。（参照后面的有关问题的对比因子方面的内容），因为在很多的感染病中，抗感染药物的适应症和治愈率不断的增加，所以新的抗感染药物与已经被认可的参比剂进行统计学的和临床优越性的对比是几乎没有可能性的。然而，如果参与研究的病人数量比较合理，功效的范围比较公平的设定，研究可以在一个很好的时间结束，代理机构被授权比较“无限制”的适应症研究。（对于特殊性能的要求的宽度无限制）。最近，有关部门应用双尾95% 的置信区间的统计方法来比较两个药物是否具有等效性。 最近，有关部门也在考虑，用交替的临床试验设计去探究新的抗感染药对某一感染的剂量依赖性特征，同时这些资料也可以作为新药申请批准的核心资料 。这方面的内容在“1992” 附录里有详细的阐述。 适应症

“适应症”这个概念随着时间而不断进化，在过去对它定义的很宽泛，比如“下呼吸道感染”、“上呼吸道感染”，最近，解释的越来越确定，比如“后天免疫性群体”、“急性细菌引起并恶化的慢性支气管炎”，这些改变反映出一些感染性疾病的不同的病理生理学特征，也可以说明当一些疾病的病理生理学和微生物学特征不同时，不能从这个疾病的适应症推断出对另外疾病适应症。代理机构被要求正确的执行这种改变，通知医生在表述产品的功效方面尽可能的精确，限制制造商只有药物有足够的功效和安全性被确定的时候才可以增加相应的适应症。

第5 页 抗微生物药的前景

抗微生物药物同其它大部分药物对比，在人体上不能直接发挥到它们预期的疗效。而是，抗微生物药物的疗效只是它在人体杀死或抑制某些微生物所产生的“副产品”。对人体的药理作用往往是无目的性的不利的反应。抗微生物药物在有效的抑菌浓度内通常可以有标准的可重复的体外抑制或杀灭某些细菌。更好的技术用来评价抗微生物药物在人体的药代动力学指标，常常提供药物进入机体组织和体液的速率和程度。

那些体外的数据不能很好的再现药物/微生物在人体内的状态。在人体内不能出现抗菌药与细菌以持久的浓度接触。而体外试验的方法不能很好的复制人体的内在防御机制。虽然如此，还是可以从体外试验推导出有用的内容与药代动力学方面相一致。临床试验的量和深度要求可以确定体外试验和药代试验得出的推论。这是抗微生物药的临床结果确立里首要的问题。

观察结果衍生的其他问题

是否每个种类的微生物引起身体每个部位的感染想要确定适应症都需要两个足够的可控试验？如果是这样，想要得到一个真是的足够的研究和十全的研究产物是不是在本质上是不切实际的。

如果不是独立的适应症，我们怎样维持一个科学的合理的途径去加标签，怎样使医生得到合理的信息来抑制令人误解的和有害的销售活动？？

某一微生物的体外试验，同药代动力学、药效学和从身体对应点取得的临床资料一起，可以为某些临床资料提供确证？

如果一种抗微生物药对某种微生物有效，而这种微生物并不能引起身体的感染，那么它的体外的试验数据还有价值吗？？ 第6页

说明书的微生物部分中微生物的列表（由体外的微生物学试验得出的）是为医生提供临床的相关资料，还是它事实上是一个生产厂商为了发展这个抗微生物药物的特许，这个抗微生物药实际上并没有足够的研究去验证它临床的适应症？

现在实行的部门手段，在药品的说明书中适应症和用法部分对某些微生物进行标记，这是为了适应临床的需要还是与临床无关的只是商业的开发，为了A药与B 药之间进行对比？？

关于抗感染药物的部门仍然有几个问题存在争议，“正确”的答案并不是很好的阐述。关于这方面的政策必须十分灵活，能包含医药改革及进步，能够明确的、完全的提供给实际操作的医师。而且政策必须执行的足够严格，---尽可能平等---是很多的药品可以充分的竞争。

为了向所有的申请者和评论者阐述抗感染药物部门方法的发展方向，而且我们认识到没有一个文件是包罗万象的，所以这个部门上的“需要考虑的要点”得以存在。 第7页 需要考虑的特殊的点