Tenascin-C与心血管疾病的关系

Tenascin-C与心血管疾病的关系

Relationship between Tenascin-c and Cardiovascular Disease

季鹏（综述） 李军 （审校） 南京医科大学附属南京儿童医院 200008

【摘要】Tenascin-C是细胞外基质中的一种大分子糖蛋白，参与细胞的增殖、分化、迁移、粘附、凋亡等病理生理过程。Tenascin-C与肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌梗死及扩张型心肌病等心血管疾病的发生发展及并发症相关。研究Tenascin-C在疾病发生过程中有何作用以及确定Tenascin-C在诊断和治疗多种病变中的价值越来越有意义。本文综述近年来Tenascin-C与心血管疾病相关的研究。

【关键词】：Tenascin-C；心血管疾病；细胞外基质糖蛋白 一、前言

Tenascin-C是细胞外基质中的一种大分子糖蛋白，参与细胞的增殖、分化、迁移、粘附、凋亡等过程[1

、2]

。Tenascin-C主要在胚胎发育过程，特别是在神经系统、骨骼系统以及新生

血管形成时表达。在胚胎心脏发育早期，心肌、瓣膜以及冠状血管等组织均可以检测到Tenascin-C，但敲除Tenascin-C基因的小鼠仍可以发育成熟而没有明显的畸形[3

、4]

，提示在

Tenascin-C缺失的情况下机体存在代偿机制，但具体尚不清楚。通常成年人体内Tenascin-C呈局限性低水平表达，但在心肌病、动脉粥样硬化、伤口愈合、炎症或恶性肿瘤等病理生理过程中表达增高并在其过程中发挥作用[5]。

二、Tenascin-C的分子生物学特性

韧粘素(tenascins，TNs)是存在于细胞外基质中的一个蛋白家族，大多数TNs由间质成纤维细胞产生[6]，包括了Tenascin-C、Tenascin-R、Tenascin-X和Tenascin-W四种，其中发现最早、研究最广泛的就是Tenascin-C。Tenascin-C是一个六聚体，每个亚单元中都包含表皮生长因子（EGF）、纤维连接蛋白III (FNIII)及纤维蛋白原（FG）片段，这也正是决定Tenascin-C功能的重要组成部分，每一个片段都能与相应的细胞表面受体或细胞外基质中的相应成分结合并产生效应。因此 Tenascin-C是一种多效性的分子，在组织损伤修复的过程中参与调节的范围非常广泛。人体内Tenascin-C为单基因编码，定位于9q33，但mRNA的拼接不同使Tenascin-C有很多亚型，各亚型Tenascin-C在病变组织或血循环中的表达差异目前还没有相关报道。

三、Tenascin-C与心血管疾病的联系 3.1 肺动脉高压

肺动脉高压的主要特征是由于肺血管功能和结构的改变所致的肺血管阻力增加，肺血管重建是肺动脉高压发生、发展的重要病理生理基础[7]，血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等参与其中，并涉及多种体液、细胞因子等。研究显示肺动脉高压过程中Tenascin-C的表达与肺动脉压力呈正相关，提示肺动脉压力影响Tenascin-C表达，而Tenascin-C合成

与沉积反过来可加重肺血管重建[8]。

当高血压的动物[9]或人类[10]肺动脉损伤或重建时，血管平滑肌细胞中表达Tenascin-C并通过旁分泌形式促进平滑肌细胞的增殖。Tenascin-C可以通过促进酪氨酸激酶受体（例如表皮生长因子受体[11]）的聚集及其活性，从而扩大平滑肌细胞对可溶性生长因子的应答而使平滑肌细胞增殖，这些可溶性生长因子包括了表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等[8]。在野百合碱诱导肺高压的大鼠的模型中，抑制Tenascin-C的表达能诱导平滑肌细胞凋亡[12] ，而内皮素B缺失会促进肺动脉高压以及Tenascin-C的表达[13]。肺动脉高压大鼠肺组织中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）与抑制细胞外基质降解的金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）表达比例失衡，TIMP-1 m-RNA表达的升高幅度明显高于TIMP-1 m-RNA的表达[14],Tenascin-C可以上调MMP的表达[15]。Cowan等将Tenascin-C的反义寡核苷酸转染到已经发生肥厚的肺动脉管壁细胞中, 可防止管壁的进一步肥厚[16]。

BMPR2的基因突变是特发性肺动脉高压 (IPAH)的重要致病原因[17]。Kaori等发现，在BMPR2的基因突变引起的肺动脉高压中，血管平滑肌细胞合成和分泌的Tenascin-C及过氧化物还原酶1（Prx1）显著增加，其活性也明显升高，Prx1又可以进一步促进Tenascin-C的翻译[18]。因此认为BMPR2可能参与Tenascin-C表达的调控，BMPR2的基因突变使细胞过度增殖引起血管重建，并上调Tenascin-C的表达进一步加重血管重建。

3.2 动脉粥样硬化

Tenascin-C与动脉粥样硬化的关系还不完全明确，但载脂蛋白E缺失的小鼠的动脉粥样硬化斑块及活性巨噬细胞Tenascin-C的染色区增加[19

、20]

。急性冠脉综合症患者与稳定型心

绞痛患者的冠脉斑块活检显示，前者Tenascin-C染色区较大并且在血栓、血管再生、巨噬细胞及淋巴细胞浸润处表达增加[21]，提示Tenascin-C可能参与了这一系列的病理过程。此外还发现，从U251神经胶质瘤细胞系中分离出的Tenascin-C可以依靠α2β1整联蛋白及Ib-IX糖蛋白复合体，通过改变血小板的形状及提高细胞内钙离子的浓度从而促进血小板的凝集、活化[22]，这也为Tenascin-C可能参与了动脉粥样硬化这一病理过程提供了依据。Minear等通过研究一系列动脉粥样硬化的患者（包括了205名提供升主动脉样本的心脏移植捐赠者，1325名通过冠脉造影确定有严重冠脉粥样硬化的患者以及879名有冠心病家族史的人），确定了35种SNPs，其中包括21种haplotype tagging SNPs。在心脏捐赠者与冠心病患者两大组研究者中，三种SNPs：rs3789875、rs12347433和rs4552883引起连锁失衡与冠状动脉粥样硬化斑块形成有重要联系。其中rs12347433是一种同义多态性，只引起Tenascin-C蛋白mRNA的改变而不影响氨基酸的序列，这种同义多态性会改变mRNA的功能或稳定性，进而影响翻译以及Tenascin-C的表达[23]。

虽然很多研究结果（如：在斑块破裂部位表达、参与新生血管形成、影响血管平滑肌的显型、促炎因子/MMP的产生等）都提示Tenascin-C可能会促进这一病理改变及引起并发症,但是要明确两者的联系还需要更多这一方面的研究。

3.3 心肌梗死

通过观察结扎Tenascin-C基因缺失小鼠的冠状动脉致心肌梗死后心脏组织中TnC的表达，揭示其与心肌组织修复过程相关，可以减少间质纤维化[24]。最近有两项以小鼠心肌梗死为模型探讨MMP-7及MMP-9在机体内的底物的研究，通过对左室梗死组织的蛋白显像发现，在野生型小鼠中Tenascin-C的片段增加而MMP-7和MMP-9缺失的小鼠中则没有发现Tenascin-C[25

、26]

。根据这些研究结果显示，在心肌损伤时，Tenascin-C是MMP-7/9的自

然底物，减少或去除这两种酶可以有效改善心肌梗死后左室的重构，而这两种酶持续的水解细胞外基质中的某些成分如Tenascin-C就可能使心肌过度纤维化，不利于心肌的修复。此外还有相关的研究发现在左室重构的过程中，血清中Tenascin-C及血浆中MMP-9的水平是同时升高的，而当病人接受了心脏再同步化治疗逆转了左室纤维化后，两者的水平又同时降低

[27]

，可以推测MMP-9降解tenascin-C也许是与人体的病理状态相联系的。啮齿动物、猪、

、

狗等的心肌梗死的模型研究结果表明，Tenascin-C大约在第1-14天在梗死区周围大量表达[30

31、32]

。40名心肌梗死患者的心肌活检显示Tenascin-C在心肌梗死后三周内表达[28]。这也促

使人们用抗体标记Tenascin-C发展一种辅助诊断的方法（表1）。Tenascin-C在缺血事件如心肌梗死后迅速的升高提示Tenascin-C也许能作为心血管疾病病人循环或组织中的生物标记而成为一种帮助诊断或预测的手段。但是这需要大样本量的研究来证明其可行性及临床价值。

表1 动物模型中TnC的表达与心肌梗死后的联系 心肌梗死的模型和种类 冠状动脉结扎，小鼠 短时间闭塞左冠状动脉，小鼠 短时间闭塞左冠状动脉，大鼠 左冠状动脉结扎，大鼠 冠状动脉结扎，大鼠 I125标记的抗Tenascin-C抗体在梗死后1-3天升高，7天后开始降低[30] In111标记的抗Tenascin-C抗体在梗死后1-5天升高[31] 在梗死后24小时内Tenascin-C的mRNA和蛋白在梗死区域的成纤维细胞中表达，参与心肌梗死的修复，在14天后消失[32] 左前降支闭塞，猪 间叶干细胞的出现与心肌细胞中Tenascin-C的升高及心脏神经密度的升高（可能是心律不齐的原因）有关[33] 短时间的冠状动脉闭塞，狗 3.4 心肌病

扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）的特征表现为一侧或双侧的心室扩大，并伴有心肌肥厚，心肌收缩功能减退，最终发展为充血性心力衰竭。Schenke-Layland K等应用SHG成像法测定正常人、ICM及DCM患者心脏主、肺动脉瓣膜的细胞外基质，发现ICM、DCM患者细胞外基质成分发生了变化，其中包括了Tenascin-C、TGFbeta1、MMP2

心肌Tenascin-C蛋白升高[34] 结果 Tenascin-C缺失小鼠梗死灶周围几乎没有间质纤维化[24] Smad-3缺失的小鼠在梗死后心肌Tenascin-C的表达降低[29] 表达上调[35]。此外，患者血清中TnC的浓度与纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）呈正相关，而与左室射血分数相呈负相关[36

、37]

，这对于判断心功能及心衰程度有着实际的临床

意义。一项对110名扩张型心肌病心衰患者的研究中发现血清tenascin-C的水平可以反映DCM患者左室及肺血管的重建程度，结合血清中tenascin-C及BNP的总指数能够预测心衰病人心血管事件再发生情况以及由于心功能失代偿导致的死亡，相比于单独的生物标记物更加精确[38]。循环中的Tenascin-C水平是否可成为心血管疾病的一种新的辅助诊断生物学标志物以及是否有利于对疾病发展的预测及判断预后，还需要更多的临床研究。

另有研究显示活动期心肌炎心肌中Tenascin-C染色区域明显高于非炎症组[39]，提示Tenascin-C有可能成为标志物用来区别炎症性心肌病及其他扩张型心肌病。

通过随访36名肥厚性心肌病患者血清中tenascin-C的水平发现，心血管事件发生与血清中tenascin-C的水平相关联，K-M分析提示血清tenascin-C浓度≥39.2ng/ml心血管事件发生率显著升高[40]。 四 总结

大量动物模型及人体的研究均表明Tenascin-C的升高与一系列的心血管疾病相关，但这是修复过程的一部分还是一种病理改变还没有确定。Tenascin-C作为一种细胞外基质蛋白，它在心血管病变部位表达升高或可以为诊断及治疗心血管疾病提供一种新的方法。为了能更好的了解Tenascin-C及其相关的机制，以及在心血管疾病的诊断价值，还需要更多的基础及临床研究支持。

参考文献

1. Saito Y, Imazeki H, Miura S,et al.Apeptide from Tenascin-C induces β1 integrin activation

through syndecan-4. J Biol Chem, 2007,282(48):34929-34937.

2. Wallner k, Li C, Shah PK,et al. EGF-like domain of tenascin-C is proapoptotic for cultured

smooth muscle cell. Arterioscl, Thromb, and Vascular Biol,2004, 24:1416

3. Saga Y, Yagi T, Ikawa Y, Sakakura T, Aizawa S. Mice develop normally without tenascin.

Genes Dev ,1992, 6:1821–1831.

4. Imanaka-Yoshida K et al. The dynamic expression of tenascin-C and tenascin-X during early

heart development in the mouse.Differentiation.2003, 71(4-5):291-298

5. Hsia Hc, Schwarzbauer JE. Minireviw. Meet the tenascins:Multifuctional and mysterious. J

Biol Chem, 2005,280(29):26641-26644.

6. Adam B, Toth L, Pasti G, et al. Contact stimulation of fibroblasts for tenasein production by

melanoma cells. Melanoma Res, 2006, 16(5):385—391.

7. Stenmark KR, McMurtry IF. Vascular remodeling versus vasoconstriction in chronic hypoxic

pulmonary hypertension: A time for reappraisal? Circ Res, 2005,97(2):95-98

8. 沈捷，周爱卿．韧粘素在先天性心脏病合并肺高压患儿肺血管中的表达．临床儿科杂

志,2000,18(2)：105—107．