2.眼刺激性评价标准以对结膜、角膜和虹膜分别进行比较合理，一旦虹膜发生反应，半数以上受试眼有虹膜轻度充血、纹理模糊、房水闪辉（+~++）、轻度睫状充血等症状，即应视为有中度刺激性，从而考虑其在临床应用的可能性。
3.关于眼刺激性评价的仪器，在检查角膜和虹膜病变时，应采用手持裂隙灯或裂隙灯观察。在我国目前的条件下，手持裂隙灯已非常普及（国内产品价格不高），进行动物实验研究应配备这一设施；同时，角膜散在或弥漫性轻度混浊，虹膜皱褶加深、充血肿胀等病变，单用肉眼在自然光线下难以看到，只有用手持裂隙灯或裂隙灯观察才能看清。 参 考 文 献
1. Wilson FM. Adverse external ocular effects of topical ophthalmic medications.
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Surv Ophthalmol 1979; 24(2):5788
2. Burstein NL. Corneal cytotoxicity of topically applied drugs, vehicles and preservatives.
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Surv Ophthalmol 1980; 25(1):1530
4. Nelson JD, Silverman V, Lima PH et al. Corneal epithelial wound healing: a tissue culture assay on the effect of antibiotics.
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Curr Eye Res 1990; 9(3):277285
生殖毒性试验
目的：生殖毒性试验的目的是评价药品对哺乳动物生殖的影响，并
将所得的结果与所有其他药理学和毒理学资料联系起来，以推测对人类可能产生的生殖毒性。
实验：生殖是一个多阶段的生理过程，生殖毒性试验是一个综合
性、连续性的研究。为了研究的方便，可将动物整个生殖过程分为几个阶段给药，以评价受试物对处于不同阶段的机体所产生毒性的特异性。第一段，对成年动物给药，评价对生育力和早期胚胎发育的影响，称为一般生殖毒性试验。第二段，于妊娠动物胚胎器官形成期给药，评价胚胎-胎仔发育，称为致畸敏感期毒性试验。第三段，妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后发育的影响，包括母体功能的研究，称为围产期毒性试验。申报临床试验的一类新药都要求做一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验和围产期毒性试验。
实验设计一般介绍
1.动物选择:
必须以哺乳动物为实验对象,尽可能要求使用与其它毒理学研究相同的动物种系。常用大鼠或小鼠，首选大鼠。因有大量的背景资料，并与其它实验有可比性。若选择其他动物时，应考虑受试物对该种系动物作用的优缺点。致畸敏感期毒性试验（Ⅱ段），要求进行第二种哺乳动物试验，家兔可作为“非啮齿类”动物优选使用。其他阶段（Ⅰ、Ⅲ段）的研究可用一种动物。
*多巴胺拮抗剂或减少催乳素循环水平的化合物，雌性大鼠是一个较差的模型，在所有的生殖毒性研究选用兔子可能更好。
2.受试物：
剂量：根据有关药理和毒理实验的结果或预试验结果，设计剂量。一般设三个剂量，高剂量应在亲代中产生轻度的毒性。如体重下降、体重增加改变、摄食量减少、阴道流血、流产、特殊的靶器官毒性、药理学反应增强等。低剂量应为无明显生殖毒性的剂量，一般应高于药郊剂量。另在高、低剂量间合理地设置中剂量，以观察量效关系。 限量剂量：1克/公斤/天
剂量组：至少采用三个剂量组和适当的对照组。有些受试物应设四个剂量组，避免过大的剂量间距。
途径：与临床拟用途径相同。若采用其他给药途径，应说明理由，或提供药代动力学的资料。 3.对照组:
用与配制受试物相同的赋形剂或溶媒作为阴性对照。若用无历史资料的新的赋形剂（溶媒）时，应再设空白对照组。 4.数据处理和结果评价
需采用适当的统计学方法处理资料阐明实验结果。进行统计分析应注意不同变量和它们的分布之间的关系，这决定如何进行组间比较。对实验结果的评价应充分考虑统计学意义和生物学意义。
一、 一般生殖毒性试验
主要评价受试物对配子成熟、交配行为、生育力、胚胎着床前期和着床期的影响。
动物：至少一种动物，常用大鼠或小鼠，首选大鼠。每组的动物数需足够统计处理，一般每个剂量组16~20对。大鼠合笼时约12-14周龄，小鼠9-10周龄。
给药期限：原则上雄鼠交配前4周开始给药至交配成功，但为保证雌鼠受孕成功，雄鼠可继续给药合笼直至雌鼠确证受孕，再处死雄鼠。雌鼠从交配前2周开始给药至妊娠D13~D15（多数器官形成期），停药处死。
交配：雄鼠给药至少四周，雌鼠给药二周后开始合笼。交配比例，雄：雌 1：1。交配期2~3周。
终末处死：雌鼠在妊娠D13~15处死检查，雄鼠证实交配并受孕成功后处死检查。 观察项目：
给药期间：雌、雄鼠（亲代）症状和死亡，至少一天观察一 次。
雌、雄鼠体重和体重改变至少一周观察2次。 雌、雄鼠摄食量至少一周观察一次。 雌鼠在孕期体重和摄食量观察每周3次
雌鼠交配期每天作阴道涂片，以测定是否对交配 或交配前期有影响。
交配成功率和怀孕率。
终末处死：所有动物都作尸体解剖，肉眼检查。
保留所有动物的睾丸、附睾、卵巢和子宫必要时进 行组织学检查。未交配成功的雄鼠观察附睾精子 活力并计数。
雌鼠解剖检查，计数黄体数、着床数、吸收胎数、
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死胎数、活胎数。
对显然未妊娠的大鼠或小鼠（而不是家兔），用硫 化铵溶液浸泡子宫，确证是否妊娠，以便判定是着 床前或着床后死亡。 结果报告：
1. 用适当的统计方法处理资料，注意亲代和胚胎数 据分析时采用的单位（个体或窝）。判断实验结果应充分考虑统计学意义，生物学意义和历史背景资料。
2. 评价受试物对雌、雄动物的生殖毒性并评估无生 殖毒性的剂量水平。
二、 致畸敏感期毒性试验
主要评价受试物对亲体和胚胎、胎仔发育的影响。包括药物所致胚胎-胎仔死亡，生长延缓和结构异常。
动物：需用二种动物，一是啮齿类动物大鼠或小鼠，首选大鼠。另 一种“非啮齿类”常用家兔。若仅用一种动物则需说明原
因，每组的动物数需足够统计处理，一般大鼠（小鼠）每个剂量组16~20只，家兔8~12只。
给药期限：交配确定之日定为妊娠零天（D0）。给药期限大鼠D6-15，小鼠D6-15，家兔D6-18。
终末处死：分娩前一天（大鼠D20，小鼠D18，兔D29）处死动
物，剖腹检查亲体受孕情况和胎仔发育的情况。
观察项目：
给药期间：症状和死亡至少一天观察一次
体重和体重增长变化至少每周观察二次。孕期观察
频率应增加。
摄食量至少一周记录一次 其他有意义的毒性反应
终末处死：所有亲体尸解，肉眼大体检查
计数黄体数、活胎数、吸收胎、死胎数和着床点。
并计算着床前丢失率和着床后丢失率。
每只胎仔体重、性别和外观检查。 对胎盘的大体评价和称重，子宫称重。
胎仔需作内脏和骨骼检查。若软组织和骨骼分别进
行检查时，50%胎仔作骨骼检查，50%作软组织检查。可首先进行高剂量的检查，若和对照组相比未发现任何与受试物处理相关的差异时，中、低剂量
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