1.5.4.1.以生物活性限度标准计算的限度值
L标准= SF×MTDD×B最小批产量×1/Dd×1/Sa
= SF×MTDD×（1000000000×B）×1/Dd×1/Sa（ug/cm2）
SF为安全系数，注射剂的安全系数一般为0.001-0.0001，但广泛采用的安全系数为0.001，因为它综合考虑了调整质量效果剂量的10，个体差异系数10，以及清洁验证研究稳健性系数10 。本次验证取0.001。
MTDD为所生产产品最小日治疗剂量（g），各产品最小日治疗剂量见表三。 B为最小生产批量原料数量。
Dd为最大日治疗剂量，各产品最大日治疗剂量见表三。
Sa为每台设备直接触粉表面积：螺杆分装机： 2602.88cm2（其中S粉斗=737.51 cm2；S螺
222
旋推进器内表面=771.1 cm；S振松盘=1050 cm，S搅拌叶=44.27 cm）
则：注射用美洛西林钠转产注射用氨苄西林钠钠时单位面积残留物限度为（分装机）： L标准= SF×MTDD×B最小批原料量×1/Dd×1/Sa
= 0.001×MTDD×（1000000000×B）×1/Dd×1/Sa（μg/cm2）
=0.001×2× (1000000000×2.9）×1/14×1/2602.88 (μg/cm2)=159.16μg/cm2 同法可计算出各产品受另一产品污染单位面积的残留限度（见表十一）
下一产品 残留限度 ug/ cm2 当前产品 注射用美洛西林钠0.5 g 注射用注射用XXX0.5 g XXX0.5g 注射XXX 注射用XXX0.5g 注射用XXX1.0g 注射用XXX 注射用XXX 159.16 91.24 N/A 537.86 182.49 368.19 236.77 1.5.4.2.取上述数值的最小值，即91.24 ug/cm2作为本法计算的单位面积的最大允许残留。 1.5.4.3.单个取样棉签所允许的美洛西林钠的限度值
单个取样棉签所允许的美洛西林钠的限度值＝取样面积×单位面积表面残留物限度＝25cm×91.24μg/cm2=2281μg
2
1.5.4.4.检验方法验证
根据《中国药典》2010版609页，美洛西林钠含量测定法测定。
色谱条件与系统适应性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钠4.9g和磷酸氢二钾0.45克g加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈80:20为流动相，检测波长为210nm。取注射用美洛西林钠适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.6mg的溶液，在水浴加热5-8分钟，取20μl注入高效液相色谱仪，理论板数按美洛西林峰计算不得低于1500，美洛西林峰与其相对保留时间0.93处杂质峰的分离度应符合要求。 测定法：取注射用美洛西林钠原料药适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每ml约含0.15mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，同法测定，利用外标法以峰面积计算出供试品中含量。 1.5.5.取样点及取样方法（见表十二）
设备 取样点 取样方法 取样棉签擦拭 取样棉签擦拭 取样棉签擦拭 样品编号 1-1,1-2,1-3,1-4 2-1,2-2,2-3,2-4 3-1,3-2,3-3,3-4 东线1号分装机 视粉罩、螺旋送料器、搅拌器、分量盘 东线2号分装机 视粉罩、螺旋送料器、搅拌器、分量盘 东线3号分装机 视粉罩、螺旋送料器、搅拌器、分量盘 1.5.6.验证步骤：
1.5.6.1.在0.5g注射用美洛西林生产完毕后，按规定清洁办法进行洗涤，然后按照规定的取
样和检验方法进行取样及检验，连续进行三次验证； 1.5.6.2.清洁有效期取样及检测：设备及器具清洁16小时后，再次按规定的取样和检验方法
进行残留、微生物限度及内毒素取样及检验，连续进行三次验证； 1.5.6.3.设备连续运行最长时间的验证：在设备运行16小时后，再次按规定的取样和检验方
法进行微生物限度及内毒素取样及检验，连续进行三次验证。 1.6.验证时间及验证项目安排
1.6.1.根据车间0.5g注射用美洛西林钠生产日期确定，每批生产结束立即对设备进行清洁，
并做好设备清洁记录及清洁常规监测记录，并通知有关人员取样检验； 1.6.2.根据车间生产进度，合理安排对生产结束至开始生产最长时间的验证，安排对设备洁
净保留时间的验证，以及连续生产的最长时间的验证，安排好清洁有效期内清洁效果的取样监测工作。 1.7.取样
1.7.1.按本方案中8.5.2.3条款规定的取样方法进行取样。
1.7.2.残留物含量检测取样：对于0.5g注射用美洛西林钠生产结束清场后需要检测表面残留
物限度的设备，应将每个取样棉签放入具塞试管中，送质监中心做残留物含量检测。 1.7.3.微生物和内毒素检测取样：应将取样棉签放入装有10ml灭菌注射用水的试管中，用超
声波洗涤2分钟，准备微生物限度和内毒素检测。 1.8.检验
1.8.1.目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。
1.8.2.残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算（棉签取样最低效率设为α）
注射用0.5g美洛西林钠残留限度值： 2281μg×α
清洁结果的判定：根据质监中心的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁符合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不符合要求，应继续进行清洁。
1.8.3.微生物限度检查：采用菌落计数法 1.8.3.1.培养基的准备：
采用营养琼脂细菌培养基。 1.8.3.2.接种培养：
1.8.3.3. 取棉签洗涤液均匀涂布在培养基上（以注射用水为空白作对照），30-35℃培养
72小时，观察记录菌落数。 1.8.3.4. 结果判断：
计算单个棉签的菌落数，与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。对使用接触碟检测的设备直接在指定区域选择适当平面取样，培养，与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。 1.8.4.最终验证结果评价
当目检、残留物限度和微生物限度（细菌内毒素）检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再验证。 1.9.变更控制
严格按照规定对变更进行控制。验证报告中应列出验证期间对本方案内容所作的任何变更，列出对此修改的主要内容，做好“验证期间变更主要说明” 1.10.再验证
已验证过的清洁程序通过变更管理进行控制。当发生下列情况时需进行再验证： 1.10.1.清洁规程修改（如清洁剂的配方发生变化，或引入新清洁剂，或清洁参数发生变化时）
并可能影响清洁效果时； 1.10.2.设备更新升级； 1.10.3.品种改变或新增品种； 1.10.4.日常监测中发生超常结果时； 1.10.5.定期两年后再验证。 相关文件 记录
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