甲状腺肿瘤分子标记物研究进展

甲状腺肿瘤分子标记物研究进展

甲状腺肿瘤是最常见的内分泌系统肿瘤之一，其中甲状腺癌约占所有内分泌恶性肿瘤的90%以上，占因内分泌肿瘤死亡的63%，而在所有肿瘤中甲状腺癌导致的死亡率接近1%。因其 临床往往表现为无痛性甲状腺结节，在正常人群中可扪及甲状腺结节的比率约为4%一7% ，因此从众多的良性结节中筛选出甲状腺肿瘤，尤其是恶性肿瘤，具有十分重要的意义。对肿瘤分子标记物的检测有助于对肿瘤作出早期诊断、良恶性鉴别以及不同分化程度的确定，也有助于制定临床治疗方案和判断预后。但至今尚未发现针对甲状腺肿瘤某一组织类型完全特异的标记物，为此对几种在甲状腺良、恶性肿瘤鉴别诊断中研究较多和意义较大的分子标记物综述如下。

1 CK19

CK是形成表皮细胞中的角质蛋白，是哺乳类动物细胞5种支架成分之一，来源于局部上皮细胞，它的抗原性由蛋白质多肽决定。CK19可表达于正常非角化上皮及异常增生上皮的基底层细胞。在单层上皮细胞，如肠上皮、乳腺、胰管、子宫内膜等，阳性细胞数与上皮的异常增生程度相关。在细胞恶性转化和肿瘤发生过程中，CK19持续存在于上皮性肿瘤中，且含量升高，所以恶变时CK19多有表达。许多研究表明CK19在间叶组织中无表达，而在上皮性肿

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瘤组织中(乳癌、肺癌、胃肠道癌、甲状腺癌等)稳定表达。Nasser等研究的37例乳头状癌和36例甲状腺其他病变，发现CK19的敏感性和特异性分别为92%和97%，CK19可以作为诊断乳

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头状癌有效的、高敏感性和特异性的辅助指标。Eekilic等学者发现100%的乳头状癌CK19弥漫强阳性表达，而在结节性甲状腺肿的良性乳头状增生区，灶状、弱阳性表达。综合许多文献表明，CK19普遍用于区别乳头状癌和乳头状增生，但阳性率不尽相同，须结合其他标记物联合检测，可提高甲状腺病变诊断的准确性。

2 Galectin-3

Galectin又称碳水化合物结合蛋白，是β-半乳糖苷结合凝集素家族的成员，与甲状腺

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肿瘤有关的是Galectin-1和Galectin-3。Galectin-3(分子量:29×10-35×10)在许多上皮细胞和免疫细胞中均有表达，并涉及细胞一系列重要功能如前mRNA剪接、细胞生长、细胞粘附、肿瘤转化转移及细胞凋亡、甲状腺乳头状癌细胞体外转化表型的维持。它主要存在于细胞质内，在细胞核、细胞膜表面、细胞间基质亦有发现。Galectin-3在肿瘤组织胞质中的表达水平依次为：乳头状癌>滤泡状癌>滤泡状腺瘤伴转移的乳头状癌的原发灶>无转移的乳头

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状癌的原发灶>原发灶>转移灶。Xu等报道利用免疫组化方法测定甲状腺外科手术标本中Galectin-3的表达发现乳头状癌和滤泡状癌均有表达(100%)，而正常甲状腺组织(0/33)和良

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性结节性病变(0/10)均无表达。Orlandi等 通过免疫组化测定64例甲状腺肿瘤术前细针穿刺细胞学检查（FNAB）标本离心沉淀石蜡包埋切片(cell blocks)及其术后对应组织学切片中的Galectin-3的表达发现:18例乳头状癌在两种切片中细胞质、细胞核均有高表达;17例滤泡状癌组织学切片均有表达，对应的FNAB标本离心沉淀石蜡包埋切片表达率为82.4%;而29例滤泡性腺瘤中仅有3例细胞质表达。其后又有一系列的研究表明Galectin-3是鉴别甲状腺良恶性肿瘤很有价值的标志物。

3 HBME-1

HBME-1是间皮细胞表面微绒毛的一种抗原成分。该抗原是一种酸性氨基多聚糖蛋白，主要成分为透明质酸，其分子结构尚不清楚。HBME-1在间皮瘤和某些腺癌细胞中有表达，可因

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着色方式的不同而鉴别间皮瘤和转移性腺癌。Miettinen 等最早报道在甲状腺乳头状癌和滤泡癌中HBME-1呈高表达，表达率均为100%;而在结节性甲状腺肿和乳头状增生病变中阴性

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或部分表达。Mase等应用免疫组化方法对205例甲状腺肿瘤进行HBME-1检测，结果发现87.2%的腺瘤性甲状腺肿和84.6%的滤泡性腺瘤表达阴性;84.6%的滤泡状癌和97.2%的乳头状癌阳性。对滤泡性肿瘤诊断的灵敏度为84.6%，特异度为72.6%，诊断正确率为77.2%，且被 误诊为腺瘤的滤泡状癌的手术标本均有HBME-1表达。综上所述，HBME-1除表达于甲状腺乳头状癌外，对滤泡性肿瘤也具有良好的鉴别诊断作用。

4 端粒酶

端粒是真核细胞线性染色体末端由端粒DNA和端粒蛋白质构成的一种特殊结构，是富含GC的高度保守的重复核苷酸序列。具有保护染色体末端不被降解，防止染色体相互融合、重组，维持染色体完整性的作用，从而也保证了细胞正常分化与繁殖。端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是RNA和蛋白质，含有引物特异识别位点，以自身RNA为模板，合成端粒DNA并整合到染色体末端，使端粒延长，从而延长细胞的寿命甚至使细胞永生化。在大多数正常体细胞中不能检出端粒酶活性，而肿瘤细胞中异常的端粒酶活性表达使其逃避

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了凋亡。吴伟军等研究发现，24例甲状腺癌中23例表达端粒酶活性，阳性率96%，端粒酶阴性病例为乳头状癌患者;20例癌旁组织仅1例阳性，阳性率为5%;21例甲状腺腺瘤亦仅1例阳性，阳性率5%;结节性甲状腺肿1例阳性，阳性率4%;正常甲状腺组织未检测出端粒酶活性。国内外许多学者已开展了甲状腺癌细胞中端粒酶活性的研究，研究表明，甲状腺癌组织端粒酶阳性率表达从80%-93%不等，但和甲状腺良性病变相比均有显著性差异，且与临床分期和病理类型无明显相关性，这说明端粒酶是甲状腺癌的定性标志物，其在甲状腺病变的鉴别诊断中具有重要价值。

5 CD44v6

CD44v6主要表达于增生的甲状腺细胞或甲状腺癌细胞的表面。无论在蛋白水平或mRNA水平，所有甲状腺肿瘤均有CD44v6表达，而非肿瘤细胞则无表达。其中滤泡性甲状腺癌和乳头状甲状腺癌伴转移者CD44v6的表达较滤泡状腺瘤和无转移的乳头状癌高，提示浸润性生长

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和有淋巴结转移的甲状腺癌组织CD44v6的表达水平会更高。因此检测CD44v6有助于鉴别甲状腺肿瘤良恶性程度及了解恶性肿瘤的生物学行为。

6 PCNA(增殖细胞核抗原)

PCNA／cyclin(细胞周期蛋白)是DNA多聚酶的一种辅助蛋白，在正常增殖和转化的细胞中，其量的变化与DNA合成一致，对DNA复制的调节其重要的作用，因此PCNA可作为判定细胞增殖的内源性标志物。随甲状腺肿瘤由良性到恶性及恶性程度的不同，PCNA表达也有强弱之分。腺癌组织的PCNA阳性表达率显著高于腺瘤，乳头状癌和滤泡状癌中PCNA表达强度高于乳

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头状腺瘤和滤泡状腺瘤。因此，PCNA为甲状腺良、恶性肿瘤的鉴别提供了一定参数。

7 展望

除以上几种外，许多文献中报道的用于甲状腺肿瘤的标记物还有:ars、cmyc、c-fos、ret/PTC、met及Neu等癌基因，Rb、p53、p27、p14及pl6等抑癌基因，MMP、VEGF-C、VEGF-D、LN-R、TPO等蛋白。在甲状腺肿瘤的诊断、鉴别诊断及预后评估中，最近研究出一些较有价值的标记物，如HBME-1、pl4及端粒酶可用于鉴别滤泡性肿瘤，CK19可鉴别乳头状癌。检测甲状腺肿瘤相关分子标记物，对于确定肿瘤组织分化或类型起了一定的作用，无疑给临床病理鉴别良恶性肿瘤提供了新途径，尤其对镜下难以区别的甲状腺滤泡性肿瘤更有价值。但在实际工作中这些标记物还存在敏感性、特异性不一致等问题，仍未发现针对一种甲状腺肿瘤的特异性标记物。为此还需要对已知较敏感的标记物进行大样本特异性研究或寻找高度敏感和非常特异性的标记物，更好地为临床病理诊断服务。

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thyroid carcinoma: diagnostic utility of cytokeratin 19 immunostaining[J].Cancer，200，90(5):307一311.

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