ESRPs在上皮间质转化中的作用及其调控机制研究进展

ESRPs在上皮间质转化中的作用及其调控机制研究进展

王白鹤 孙建方

【摘 要】[摘要] 上皮-间质转化(EMT)是将极化上皮细胞转化为具有间充质细胞的过程，它由EMT相关转录因子调节，同时还在转录后水平受可变剪接调控。本文对上皮剪接调节蛋白(ESRPs)在EMT进程中的作用及其调控机制研究进行综述。

【期刊名称】中国麻风皮肤病杂志 【年(卷),期】2019(035)002 【总页数】5

【关键词】[关键词] 上皮间质转化； 上皮剪接调节蛋白； 可变剪接 ·综述·

基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程(编号：CIFMS-2017-I2M-1-107)

上皮-间质转化(EMT)使上皮细胞失去极性获得间充质表型，从而具有侵袭和转移的能力，它是胚胎发育所必需的过程[1]，并且与癌症进展相关[2]。除了受相关转录因子的调节外，EMT还可以在转录后水平被调控，上皮剪接调节蛋白1和2(ESRP1和ESRP2)已被描述为参与EMT相关的上皮特异性剪接调节剂。本篇文章主要针对ESRPs介导的剪接变体在EMT相关上皮表型调节中的作用和调控机制[3]，以及与肿瘤发生发展的相关性作一综述。

1 上皮-间质转化(EMT)程序

许多细胞外信号通路，比如TGFβ，Notch，Wnt，FGF和HGF能够通过诱导EMT-TF(Snail，Slug，ZEB1，ZEB2和Twist)的表达来促进EMT过程。这些

信号传导途径与胚胎发育密切相关。转录因子的诱导通常导致E-钙黏蛋白的丧失，这是EMT的首要表现之一。 E-钙黏蛋白的抑制是通过在编码CDH1基因的E-钙黏蛋白的启动子位点的E盒处形成抑制性复合物来介导的。E-钙黏蛋白的丧失，以及紧密连接和黏附连接功能的丧失以及细胞顶端-基底极性都是EMT的标志，并且导致以间充质标记物的高表达为特征的细胞类型，例如波形蛋白表达，细胞形状变成纺锤形，以及获得迁移和侵袭能力[4]。反向程序MET在胚胎发育过程中驱动先前间充质细胞向上皮细胞转化，可能导致EMT途径的下调，但是关于抑制EMT或促进MET的特定转录途径目前研究较少。 EMT程序的失调与肿瘤发病机制密切相关。绝大多数致命的人类癌症是源自上皮组织的肿瘤，例如来源于乳腺、肺、胰腺和结肠的肿瘤。虽然早期肿瘤保留了许多正常上皮细胞的特征，但高度侵袭性的肿瘤获得间充质特征，从而可以侵入周围的基质[5]。实际上，在宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌和乳腺癌的肿瘤侵袭过程中可以发现EMT的表达，包括E-钙黏蛋白表达的丧失，波形蛋白表达的增加和迁移能力的明显增强。尽管有大量的体内研究与异种移植或遗传小鼠模型支持EMT在肿瘤进展中的因果作用，但是EMT对人类癌症和转移的准确影响仍然存在争议，原因是原发肿瘤样本的证据不足[6]。有研究在癌旁组织发现了E-钙黏蛋白的低表达，其他转移的肿瘤细胞未显示EMT的迹象。最近发现，EMT还与干细胞特性和耐药性的获得有关[2]，这表明EMT在肿瘤发生中具有重要的选择性作用。由于胚胎发育的重要性以及尚未完全阐明的致癌作用，EMT过程有待进一步研究。

2 ESRPs在细胞上皮表型调节中的作用

使用各种生物信息学工具和功能性交互网络分析发现ESRPs与EMT过程密切

相关。多种研究显示在敲除或过表达ESRPs细胞中，受影响的功能途径存在大的重叠。具体而言，众多研究的途径分析一致证明，主要涉及细胞黏附，细胞迁移运动和细胞骨架调节三方面，这些都是特征性地区分上皮细胞和间充质细胞的途径[6]。ESRP靶向的大多数转录编码蛋白具有上皮细胞功能，但是还不清楚ESRP诱导的上皮剪接变体是如何调节上皮表型的。最近相关研究进展表明，这些上皮剪接变体类似于FGFR2，是通过各种机制对上皮细胞功能发挥着重要影响。

2.1 影响细胞黏附的上皮剪接蛋白变体 p120-Catenin：成熟的基于E-钙黏蛋白的黏附连接点是上皮细胞的主要标志，作为钙黏蛋白-连环蛋白复合物的一部分，p120-连环蛋白与钙黏蛋白的细胞质结构域结合，并且通过内吞作用和蛋白酶体降解来阻止其下调，从而作为钙黏蛋白稳定性和功能的主要调节剂[7-9]。p120-连环蛋白的其他功能包括调节Rho-GTP酶信号传导和转录调节，特别是充当了Wnt信号传导通路的调节剂[10，11]。编码p120-连环蛋白的人CTNND1基因具有四个不同的翻译起始位点和四个可变剪接的外显子。目前区分的最相关的剪接变体是含有替代外显子2和3的相对长的间充质特异性剪接变体。间充质p120变体的异常表达与癌症进展有关，可能是通过核信号传导或通过影响Rho-GTP酶信号传导的机制[10，11]。有研究发现p120-连环蛋白的长间充质异构体可以促进MDA-MB-231细胞的侵袭性，这依赖于它们抑制RhoA活化的能力[12]。

CD44：CD44蛋白是普遍表达在跨膜细胞的表面蛋白。CD44的细胞外结构域主要作为细胞外基质分子透明质酸的受体起作用，并且具有其他ECM组分和细胞表面受体的其他结合位点。CD44的细胞质结构域与肌动蛋白细胞骨架间