选择性雌激素药物对治疗骨质疏松症的研究
摘要：体内雌激素水平下降是引起骨质疏松的重要因素，用雌激素治疗绝经后妇女的骨质疏松
症(osteoporosis，OP)会引发乳腺癌，因而人们使用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERMs)来治疗绝经后妇女OP。SERMs的发现是临床研究治疗的一个重大进步。它既不像内源性雌激素只是单纯的ER激动剂，也不像雌激素受体拮抗剂只是单纯的ER拮抗剂。理想的SERMs是在骨、肝脏或者心血管系统中表现为激动剂，而在脑和乳腺表现为拮抗剂，在子宫则兼有激动和拮抗的双重作用。本文就SERMs的分类、作用机制、治疗OP效果进行综述，并探讨SERMs治疗绝经后OP的前景和意义。
关键词：选择性雌激素受体调节剂 绝经后骨质疏松症 作用机制 展望
传统上,雌激素被认为是与雌性生殖有关的一种固醇类激素，其生物学作用是维持和促进女性生殖器宫和第二性征的发育。而近十几年来，发现其对男性的生理活动正常进行也起着重要的作用，并且其生理作用不局限于生殖系统，其对骨骼的生长和成熟、心血管系统、神经系统、内分泌系统等均有明显的影响。如雌激素可以保护神经元，并被认为是延缓和阻止神经退行性疾病的一个重要因素；能维持骨骼发育和密度，雌激素的缺乏总伴随着骨质疏松。为寻求更安全有效的治疗药物，在HRT 基础上研究发展起来一个崭新领域———选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)。
绝经后骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增多易于骨折以及由骨折引起的疼痛、骨骼变形、出现合并症，乃至死亡等问题，严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命增加国家及家庭财力与人力负担。因此与绝经相关的骨质疏松症已是不可忽视的重要保健课题。。对于绝经后妇女而言，理想的药物是既有类似于雌激素对骨和心血管系统的积极作用，又无雌激素的副作用的药品，所以对选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的研究很有意义。
1．选择性雌激素受体调节剂的分类
根据化学结构的不同,可以将SERMs分为以下4 大类。 1．1
三苯乙烯类( triphenylethylenes)
三苯乙烯类SERMs的代表是他莫昔芬((Tamoxifen，TAM)。也有许多衍生物，其中典型的衍生物有克罗米芬(Clomiphene) 、托瑞米芬(Toremifene)等。
他莫昔芬属于第一代SERMs，在乳腺组织内表现为ER拮抗剂，最初用于晚期乳腺癌激素治疗，后发现它在骨组织、心血管系统中表现为ER激动剂。他莫昔芬的优点是能增加骨密度、降低胆固醇、降低冠心病的发生率，但长期使用易导致子宫内膜癌和静脉血栓 。
克罗米芬是最早开发的SERMs中的一种，分为顺反两种结构，其中反式克罗米芬有刺激子宫的作用，在许多国家获准用于治疗晚期乳腺癌。但其副作用比他莫昔芬大，长期服用克罗米芬有增加卵巢癌的危险且效果差。
托瑞米芬能治疗乳腺癌，降低血清总胆固醇，并且对骨代谢具有有益作用，但对子宫有明显的刺激作用，副作用与他莫昔芬类似，托瑞米芬对血脂的影响甚至更大些，而对骨代谢的有益作用较他莫昔芬轻。
1．2 苯并噻吩类( benzothiophenes)
最初开发苯并噻吩类衍生物的目的是治疗乳腺癌。代表药物为雷洛昔芬（raloxifene）及阿左昔芬(arzoxifene)。
雷洛昔芬为第二代SERMs。从结构上来看雷诺昔芬有两个羟基，所以雷诺昔芬与ERα、ERβ亲合力高，因此雷洛昔芬在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，而在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。雷洛昔芬作为治疗乳腺癌的药物来使用，虽然对子宫没有太大的刺激作用，但临床效果不如他莫昔芬好。后来发现雷诺昔芬治疗骨质疏松很有效，所以雷诺昔芬现在主要用于防治妇女绝经后骨质疏松症。
阿左昔芬是雷诺昔芬结构改造后的衍生物。用O原子代替雷诺昔芬的羰基后，再将苯环4位上的羟基变为甲氧基即为阿左昔芬，它是第三代SERMs。阿左昔芬有雷诺昔芬不具备的优点，表现为阻止骨质流失的活性是雷洛昔芬的30-100倍，对子宫的刺激作用较小，可以降低乳腺癌的发生率。
1．3 苯并吡喃类( benzopyrans)
苯并吡喃类化合物以左美洛昔芬((levormeloxifene, 13)为代表。
左美洛昔芬是作为治疗妇女绝经后骨质疏松症而开发的药物，它可明显地减少骨质流失，并且人体吸收较快，但会导致子宫内膜增生、子宫脱垂和尿失禁等不良反应，因此对它的研究停止于Ⅲ期临床。
其他类药物如雌二醇类衍生物、萘类化合物、吡啶类化合物、吲哚类化合物、黄酮类化合物、蒽醌类化合物等等。
由上看出，SERMs是一系列结构各异的化合物，但它们在结构上具有一个很大的共同点，即均由一个母核和一条支链组成。SERMs的母核部分刚性较大，一般由三四个环组成，环之间通过稠合或单双键的方式相连；在母核的一端或两端一般含有能与受体形成氢键的基团，如羟基、羰基等。母核在SERMs与ER的稳定结合中起主要作用。SERMs的母核上有一较长的支链，柔性较母核大。该支链是决定SERMs性质的主要部位，它的结构变化较大，但一般含有一个可与受体形成氢键的基团。
综上所述，虽然Tamoxifen对乳腺癌具有治疗效果，但患者长期使用后，其副作用具有引发子宫内膜癌的危险性。尽管Raloxifene作为首例SERMs可用于更年期妇女骨质疏松症的治疗和预防，但疗效并不是非常好。因此，寻找选择性更高、活性更好，特别是新型选择性雌激素受体调节剂类药物及前体药物的合成仍将是今后绝经后骨质疏松治疗研究的一大挑战。因此欲合成出的具有特殊三维结构的含有二茂铁结构的氧桥双环庚烯类雌激素受体调节剂1和2，这类化合物的成功合成，希望能够集抗雌激素效果和不依赖于雌激素的细胞毒性于同一分子中，同时治疗雌激素受体呈阳性(ER+)和呈阴性(ER-)的乳腺癌。这类化合物预期具有很好的受体结合力和选择性，况且易于制备，有较好的发展前景。
2．SERMs的作用机制
2.1 ER的组织分布对SERMs作用的影响
体内甾体类雌激素如雌二醇、雌酮等或其他非甾体结构有雌激素活性的物质，如己烯雌酚等，与ER结合诱导核基因转录，表现雌激素活性，这种活性主要表现在生殖系统的靶器官。在20世纪70年代，已经有关于雌激素如何在靶器官中表现其生物活性的报道。报道提出雌激素与靶细胞的
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