OHCEtO2CEtO2CIcat(10mol%)OHCcat:COOHNHCHCl3,-30℃,EtO2CNEt3,24h EtO2C80%yield,68%e.e.
图1.2.1.8 L-脯氨酸催化的醛分子内不对称α-烷基化反应
1.2.2 脯氨酸衍生物催化剂
随着对脯氨酸的催化性能的深入了解和认识，人们意识到脯氨酸在一些方面还存在很大的局限性，如脯氨酸催化的反应类型及其底物适用范围是有限的，溶剂的选择也受到一定的限制，通常需要用高极性的溶剂如二甲亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、甲醇等；催化剂的负载量也比较大，通常需要用到20~30 mo1％的量。为了克服这些局限性，人们着手对脯氨酸的结构进行修饰，希望设计出活性更高、对映选择性更优良、使用范围更广的手性有机小分子催化剂。
五元环状二级胺和羧酸是脯氨酸分子结构中的两个关键的官能团。目前，几乎所有脯氨酸催化的不对称反应，均是基于这两个官能团按相似的模式进行的，即其二级胺在羧基的协助下，脯氨酸首先与α-位带活性氢的酮或醛形成手性烯胺, 该类烯胺通过L-脯氨酸部分中的羟基与待加成的羧基形成氢键, 从而形成环状过渡态而达到催化手性传递的效果[13]（图1.2.2.1）。五元环状二级胺官能团对脯氨酸催化活性起着至关重要的作用，而羧基的协同作用对催化剂活性的影响也非同小可，但更重要的是羧基直接参与控制反应的立体选择性。目前，文献报道的对于脯氨酸的结构改造，包括对五元环的改造和对羧基的改造，主要集中于对羧基的改造。
H2OCO2HNHOONCO2HRCHoNCO2-ROHONHCO2HROHNHHOHOROHNOHCO2-RH2OOHNCO2-
图1.2.2.1 L-脯氨酸的催化机理
1.2.2.1 酰胺类催化剂
2003年，龚流柱[14]等人利用L-脯氨酸合成了L-脯氨酰胺并用于直接不对称Adol反应，研究发现在-25℃时用20mol%催化量的催化剂可以得到很高的产率和ee值（图1.2.2.2）。
ORHOcat(20mol%)-25℃RR=Ar,upto93?R=Alkyl,upto>99?OHOcat:NHONHHOPhPh+
图1.2.2.2 L-脯氨酰胺催化的直接不对称Adol反应
1.2.2.2 二胺类催化剂
除酰胺体系外，脯氨酸衍生的二胺．质子酸体系也是一大类基于对脯氨酸的羧基进行改造所得到的催化剂。二胺中的一个胺(多为三级胺)被外加酸质子化后，起与脯氨酸中羧基类似的作用，一方面加速烯胺的形成，另一方面通过氢键作用来稳定过渡态(图1.2.2.3)[15]。
R'NNHR'X-O-H2OR'R'NOHOPhH-H2OR'NPhHHNR'+acetoneONH-PhNR2X-'+PhCHOPhOHNR2N'X--diamineHX+H2OPhOHONHHNR'X-PhHNR'IX-NOHPhHIINR'R'X--diamineHXOPh
图1.2.2.3 二胺-质子酸催化Adol反应的机理
1.2.2.3 肽类脯氨酸衍生物催化剂
2004年，Gong[16]课题组脯氨酸-小肽类催化醛和羟基丙酮的不对称Adol反应，选择了水作为溶剂，高立体选择性的合成了1，4-二醇类化合物（图1.2.2.4）。
ORHO+OHcat(20mol%)THF/H2O=1/1,0℃ROHOOH+ROHminorOHO68%~88%yield84%~96%e.e.PhOcat:NHNHHNOOPhNHPhOMeO
图1.2.2.4 L-脯氨酸-小肽催化醛和羟基丙酮的不对称Adol反应
2005年，Krattiger[17]等人报道了三肽催化剂用于Adol的直接不对称催化反应，1mol%量的催化剂便能有很好的催化效果（图 1.2.2.5）。
O+HOHOR68%~88%yield84%~96%e.e.cat:NHNOHNONH2CO2HORcat(1mol%)4~48h
图 1.2.2.5 L-脯氨酸-三肽催化Adol的直接不对称催化反应
1.3 不对称Mannich反应概述
Mannich反应是形成C-C键、C-N键的重要反应，它在合成β-氨基羰基化合物、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基醇等一系列含氮化合物中有着广泛的应用。不对称Mannich反应的产物β-氨基羰基化合物，作为重要的手性砌块，可用于制备许多含氮的手性活性物质，如β-内酰胺类、β-氨基醇类化合物等，因此，进行不对称Mannich反应的研究有着重要的意义。本节一下的内容将对不对称Mannich反应的研究现状做一个概述
1.3.1 吡咯烷类催化剂 1.3.1.1 脯氨酸
如前所述，2000年时，List[7]等人在发现L-脯氨酸有着催化作用以后首次尝试了不对称Mannich反应，并开辟了丙酮、醛和对甲氧基苯胺的三组分一锅法。2006年，Ibrahem[18]等人报道了L-脯氨酸催化的脂肪酮或环酮、含水甲醛和对甲氧基苯胺三组分的不对称Mannich反应，但是2-环己烯酮作供体时，发生的却是aza-Diels-Alder反应。除了2-萘甲醛(产率35％、96％ee)和对甲氧基苯甲醛(产率88％、6l％ee)，其它芳香醛参与的不对称Mannich反应，都取得了很高的对映选择性(86％~>99％ee)，且产率在79％~92％，对芳环上连有吸电子取代基的，产物的ee值>99％。此外，α-取代的脂肪醛参与的反应，反应收率与选择性均很差。
Barbas小组[19]和Hayashi等人[20]分别同时报道了两分子醛与胺的不对称Mannich反应，并将反应产物直接原位还原来制备手性γ-氨基醇，得到了较高的产率以及优异的对映选择性和顺式非对映选择性(图1.3.1.1)，产物中伴有少量的aldol反应产物或self-Mannich反应产物。
OH+HOR+NH2OCH31.cat(35mol%)DMF,4℃2.NaBH4,0℃OCH3R=4-NO2C6H4,4-ClC6H4,4-BrC6H44-CNC6H4,2-BrC6H4,C6H5,MeOHHNR75%-80%yield;syn:anti=3:1->20:174%-99%e.e.cat:COOHNH
图1.3.1.1 脯氨酸催化两分子醛和对甲氧基苯胺的不对称Mannich反应
若脂肪醛与胺二组分反应，脂肪醛既作供体也作受体，则脯氨酸催化的反应是直接不对称self-Mannich反应[20]利用此反应可制备出具有高对映选择性的self-Mannich产物(图1.3.1.2)
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