O2HCH3+NH21.cat(30mol%)DMF,-15℃,7h2.NaBH4,0℃OHHNPMPcat:COOHNHOCH3CH3CH385%yield;syn:anti=80:2082%e.e.
图1.3.1.2 脯氨酸催化脂肪醛和对甲氧基苯胺的不对称self-Mannich反应 2003年，Cordov[21]等人以N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯作为亲核受体，在脯氨酸催化下与酮进行不对称Mannich反应(图1.3.1.3)，以高对映选择性和非对映选择性得到了顺式α-氨基酸酯。这是一个合成非天然α-氨基酸的新颖、有效的方法。
OH3CR1PMP+HNCO2R2cat(30mol%)DMSO,r.t.OHNR1PMPCO2R2cat:NHCOOHR1=H,Me,CH2OH,OH,OMe,CH2CH=CH22R=Et,i-propyl62%-85%yield;syn:anti>10:198%-99%e.e.
图1.3.1.3 脯氨酸催化酮和α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应 除反应原料和催化剂外，其它反应条件在一定程度上也影响着Mannich反应产物的收率和对映选择性。Barbas小组[19]以脯氨酸催化的异戊醛和N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应为模型，考察了有机溶剂对反应结果的影响(表1)。结果表明：大多数极性非质子溶剂都适用，其中以四氢呋喃(THF)与二氧六环(dioxane)效果最好。 表1 有机溶剂对脯氨酸催化的异戊醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应的影响
entry 1 2 3 4 5 6 7 8
sovlvent CHCl3 Et2O EtOAc DMSO THF THF* dioxane dioxane*
Yield（%）
62 70 75 81 79 75 81 82
ee（%） 74 80 88 87 88 92 93 96
* 4℃
1.3.2 吡咯啉衍生物
2005年，Cobb[22]报道了报道了一种脯氨酸衍生的有机催化剂—5-吡咯烷基-2-四氮唑
(1)，它在一般有机溶剂中具有较强的溶解性，且具有较高的催化活性。在CH2Cl2溶剂中，采用5 mo1％的1催化脂肪醛(酮)与N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应，取得了极高的对映选择性（94％～99％ee）和顺式非对映选择性（>19：1）。
NNH1NHNNH2OMe
此外，他们还考察了溶剂对该反应的影响。例如，1催化的环己酮与α-亚胺基乙醛酸乙酯的加成反应，在二氯甲烷溶剂中进行时收率最高(表2，entry 4)[23]。相同条件下，以脯氨酸作催化剂时，却无产物生成。此外，在二氯甲烷溶剂中1催化的反应比脯氨酸在DMSO溶剂中催化的反应反应速率要快。如果反应体系中含有少量的水，因亚胺的水解作用会导致反应收率降低，但并不影响产物的对映选择性(表2，entry 2、3)。
表2 5-吡咯烷基-2-四氮唑催化的环己酮和α-亚胺基乙醛酸乙酯在不同溶剂中的不对称
Mannich反应
entry catalyst （mol%）
sovlvent time （h）
yieldee
（%） （%） 65 49 37 70
>99 >99 >99 >99
1 2 3 4
5 5 5 1
CH2Cl2 wet MeCN wet THF CH2Cl2
2 2 2 16
2002年，Cordova[24]等报道了(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷(SMP，2)催化的未修饰脂肪醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应，得到了反式β-甲酰基氨基酸衍生物，产率中等(44％–78％)，ee值在74％–92％之间。
2006年，Barbas[25]小组又合成了另一种能催化不对称Mannich反应的脯氨酸衍生物—5-甲基-3-吡咯烷羧酸(3)。它能有效地催化未修饰的醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的反应，反应
具有优异的反式非对映选择性和对映选择性(anti：syn=94：6–98：2，94％–99％ee)，但它不能催化酮参与的Mannich反应。
COOHMeNH3NH4COOH
由于吡咯环3-羧基的存在对于立体选择性十分重要，后来，该小组又对3-吡咯烷羧酸(4)催化的未修饰脂肪酮和六元环酮与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应进行了研究 ，收率达到68％—96％，也得到了良好的反式非对映选择性(anti：syn=95：5- >99：1)和对映选择性(82％—99％ee)。结果表明，由于4的吡咯环上没有α取代基，不存在取代基与酮的空间相互作用，因此酮与4形成烯胺的速度要比其与3的反应速度快。与脯氨酸相比，反应产物的立体选择性也由顺式改为反式。
1.3.3 咪唑啉、噻唑啉类催化剂
为了筛选到催化效率更好的有机催化剂，Barbas等[19]以庚醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的Mannich反应为模型，分别以5—10为催化剂进行了研究。结果表明，这些五元杂环催化剂都会对反应收率以及立体选择性产生不利影响（表3）。
SNH5ONBnNH8NH9CO2BnNH10COOHCOOHSNH6COOHBnNNH7COOH
表3 不同催化剂催化的庚醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的不
对称Mannich反应
entry catalyst
time （h） 24
yielddr ee
（%） (syn:anti) （%） 12
3.5:1
73
1 5
2 3 4 5
1.3.4 哌啶类催化剂
6 7 8 9
18 22 4 4
78 56 <5 <5
19:1 1.7:1 1.3:1 1:1
62 64 11 53
2006年，Barbas小组[26]研究发现，(S)-α-吡啶烷甲酸(10)催化的不对称Mannich反应可产生顺式和反式两种非对映异构体，这为同时合成具有高对映选择性的两种非对映体提供了一条新途径。产物收率为77％～86％ ，ee值均大于98％ ，催化效率与相同条件下脯氨酸催化的反应结果相当。
OHRPMP+HNCO2R210(30mol%)DMSO,r.t.OHNRPMPCO2EtR=Me,i-Pr,n-Bu,n-pent,CH2CH=CH277%-86%yield;syn:anti>1.4:1-2:198%-99%e.e.
图1.3.4.1 (S)-α-吡啶烷甲酸催化的醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的
不对称Mannich反应
1.3.5 磷酸类催化剂
近年来手性Bronsted酸有机催化剂备受瞩目，是一个正在快速发展的研究领域[27-29]。
手性磷酸分子中磷原子本身处于一环状结构中，使其不能绕单键旋转，从而具有一定的立体构型，通过调节其周围的取代基便可改变分子在催化过程中的对映选择性；磷上所连的羟基可作为Bronsted酸的酸性位点提供质子或与底物形成氢键，而磷上的双键氧又可以作为Lewis碱性位点提供孤对电子。因此手性磷酸类化合物本身具有双功能催化剂的特点，与天然酶催化剂类似，它可同时活化亲电与亲核试剂。这不仅可进一步提高其催化活性，而且还可以在反应中更有效地进行立体控制，从而实现高对映选择性合成。
2004年Akiyama小组[30]首次报道了手性磷酸11催化的N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反应，并考察了11分子中3,3'-位的芳取代基对反应对映选择性的影响(图1.3.5.1)，结果表明，(R)-11e催化活性最高(表5，entry 6)。
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