ArHO+NPhOTMSOTMS11(30mol%)toluene,-78℃PhCO2MeHOOOAr11aAr=H11bAr=C6H511cAr=2,4,6-(Me)3C6H11dAr=4-MeOC6H411eAr=4-NO2C6H4
OOHP图1.3.5.1 手性磷酸11催化的N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反
应
表5 催化剂11分子中芳取代基的影响
entry catalyst
time （h） 22 20 27 46 4
yieldee
（%） （%） 57 100 100 99 96
0 27 60 52 87
1 2 3 4 5
11a 11b 11c 11d 11e
2005年，Akiyama小组[31]用手性磷酸12催化了N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反应(图1.3.5.2)。结果表明，手性磷酸12的结构对反应的产率和对映选择性有显著影响(表6)，R1、R2为氢且芳取代基为4-CF3CH4时效果最好。
HOMe+ArAr=Ph,p-CH3C6H4,p-ClC6H4p-FC6H4,p-CH3OC6H4MeOTMSOMe12(30mol%)toluene,-78℃ArNHOOMeOHArR1OOArArPR2OArOOH81%~100%yield85%~92?Ar=p-CF3C6H412
图1.3.5.2 手性磷酸12催化的醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的
不对称Marmich反应
表6 催化剂12的取代基对反应的影响
entry 1 2 3 4 5 6 7
Ar Ph 4-C6H5C6H4 4-FC6H4 4-CF3C6H4 4-CF3C6H4 4-CF3C6H4 4-CF3C6H4
R1, R2 H, H H, H H, H H, H Me, Me H, Ph H, 1-naphthyl
time（h） Yield(%) 24 66 26 21 21 48 38
0 47 63 97 62 82 48
ee%） - 31 34 73 56 65 68
1.3.6 （硫）脲类催化剂
手性(硫)脲衍生物具有弱的Lewis酸性，通过氢键或发生一定程度的质子转移来稳定反应的过渡态，从而促进反应的进行。与基于金属的Lewis酸催化剂不同，(硫)脲衍生物与底物的结合能力相对较弱，这反而可使人们通过合理设计催化剂的结构来更有效地控制反应的选择性，同时也避免了过渡金属催化剂存在的产物抑制与对空气／水敏感等问题。此外，手性(硫)脲催化剂具有易于制备和修饰以及使用量少等独特优点。
手性(硫)脲催化剂，可有效地催化亚胺与烯醇型亲核试剂的不对称Mannich反应，如在5mol％硫脲衍生物13a催化下，烯醇硅酯与N-叔丁氧羰基亚胺的加成反应，取得了84％~99％的产率和86％~98％ee的对映选择性(图1.3.6.1)[32]。结果表明，13a的催化活性和反应的对映选择性基本不受N-叔丁氧羰基亚胺分子中芳环上取代基的种类和位置的影响。
R2Boc+OiPrOTMS1)13(5mol%)toluene,48h2)TFA,2miniPrOtBuXNHNHHOtR1ONHBocRNONRNAr=o-CH3C6H4,m-CH3C6H4,p-CH3C6H4,p-CH3OC6H4,p-FC6H4,m-BrC6H4,p-BrC6H4,1-naphthyl,2-naphthyl,2-furyl,2-thienyl,3-quinollnyl,3-pyridyl84%~99%yield86%~98?BuY13a:R1=CH2Ph,R2=Me,X=S,Y=t-Bu13b:R1=CH2Ph,R2=Me,X=S,Y=OCO-t-Bu13c:R1=Me,R2=Me,X=O,Y=OCOt-Bu13d:R1=CH2Ph,R2=CH2Ph,X=S,Y=OCO-t-Bu13
图 1.3.6.1 硫脲衍生物催化的烯醇硅酯与N-叔丁氧羰基亚
胺的加成反应
1.3.7 金鸡纳碱类催化剂
金鸡纳碱是一类天然光活性生物碱，分子中含有4个手性碳原子。依据取代基和C8、C9的构型不同，金鸡纳碱包括辛可宁(CN，14)、辛可尼定(CD，15)、奎宁(QN，16)、奎尼啶(QD，17a)及其盐类。金鸡纳碱廉价易得，在不对称催化反应中有较高的立体选择性。
OHNN14CH3HH16OHNOCH3OHNNH17aR=CH=CH217bR=C2H5
HHHH15ROHNH2005年，Schaus等[33]以14～17为催化剂，催化β-酮酸酯和芳香醛亚胺的反应，产率很高(8l％～99％)，ee值为60％～96％(图1.3.7.1)。其中16、17a催化的反应产率很好(86％～98％)，但对映选择性较差(60％～65％ ee)。与其它金鸡纳碱及其衍生物相比，14的催化效果最好，可催化各类烷氧羰基醛亚胺与β-酮酸酯的不对称Marmich反应。
OOH3COOR1+R2OONAr14~17(10mol%)OH3COHNArOR1OR2R1=CH3,alkylR2=t-Bu,Et,CH3,allylAr=Ph,4-ClC6H4,4-FC6H4,3-FC6H4,3-CH3C6H4,3-CF3C6H4,2-C4H3S,2-C4H3O,2-naphthyl
图1.3.7.1 金鸡纳碱催化的β-酮酸酯的不对称Mannich反应
二、总结部分
目前有关有机催化不对称Mannich反应的研究正成为一个热门研究领域，引起了化学工作者极大的关注，并已取得了重要的成果。许多新型有机小分子催化剂不断被报道，催化
活性和对映选择性不断提高。但是目前报道的催化剂在适用范围以及通用性等方面还存在一定的局限性。因此，设计合成结构新颖、催化效能更好的能广泛应用于不对称Mannich反应的有机催化剂成为今后的发展趋势。这对于利用不对称Mannich反应构建含碳．碳键以及碳一氮键的手性药物、生物代谢的活性产物和其它手性化合物具有重要意义。
三、参考文献
[1] Jacques J, Collet S, Wilen S H. Enantiomers, racemates and resolutions [M]. New York:
WileyInterscience., 1981.
[2] Sheldon R A. Organic synthesis-past，present and future [J]. Chem＆Ind., 1992, 23:
903—906.
[3] Berkessel A, Groer H. Asymmetric organccatalysis [M]. New York: Wiley Interscience.,
2005.
[4] Sigman S. Vachal P'Jacobsen E N. A general catalyst for the asymmetric strecker reaction [J].
Angew. Chem. Int. Ed Engl., 2000. 39:1279-1281.
[5] List B, Lerner R A, Barbas C F. Proline-catalyzed direct asymmetric aldol reactions [J]. J.
Am. Chem. Soc., 2000, 122: 2395-2396.
[6] Northrup A B, Macmillan D W C. The first direct and enantioselective cross-aldol reaction of
aldehydes [J]. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124: 6798-6799
[7] List B. The direct catalytic asymmetric three-component mannich reaction [J]. J. Am. Chem.
Soc., 2000, 122: 9336-9337.
[8] Hanessian S, Pham V. Catalytic asymmetric conjugate addition of nitroalkanes to
cycloalkenones [J]. Org. Lett., 2000, 2: 2975-2978.
[9] Brown S P, Brochu M P, Sinz C J, et a1. The direct and enantioselecfive organ ocatalytic α-oxidation of aldehydes [J]. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125: 10808-10809． [10] Bogevig A, Juhl K, Kumaragurubaran N, et a1. Direct organo-catalytic symmetric α-aminafion of aldehydes-a simple approach to optically active α-amino aldehydes,α-amino alcohols，and α-amino acids [J]．Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41: 1790-1793. [11] Shi M, Jiang J k, Li C Q. Lewis base and L-proline co-catalyzed Baylis-Hillman reaction of
arylaldehydes with methyl vinyl ketone [J]. Tetrahedron Lett., 2002, 43: 127-130.
相关推荐：
loading