性多糖衍生物(表2)，并对它们在水溶液中的胶束化行为以及负载药物的性能进行了研究。
胆固醇广泛地存在于动物体内，其多元环状结构表现出极强的疏水性。胆固醇分别与羧甲基纤维素和海藻酸钠反应后可得到两亲性的多糖衍生物。通过原子力显微镜(AFM) 观察到含胆固醇基羧甲基纤维素衍生物(CCMC) 形成的胶束形态如图7 所示，它们在水溶液中聚集成为粒径约为50 nm 的球状粒子。CCMC 负载吲哚美辛药物的实验表明，在pH 为6-8范围内，CCMC 胶束负载药物的能力随pH 值升高而增加。CCMC 载药胶束的体外释放药物行为也显示出对pH 值的敏感性，pH 值越高载药胶束释放药物的速度越快。吲哚美辛大约在8h 后被完全释放出来，即能起到缓释吲哚美辛的作用，将有利于吲哚美辛起到长时间治疗疾病的效果。
图7 CCMC胶束的AFM照片:(a)、(b) 相图,(c) 高度图
聚乳酸、聚己内酯生物相容性很好，在体内能被降解，将它们作为疏水性单体与不同的多糖通过化学反应可合成出各种两亲性多糖衍生物。含聚乳酸侧链的两亲性壳聚糖衍生物胶束对肝癌细胞(HepG-2)的生长无抑制作用，显示出良好的生物相容性；通过基因转染实验，发现衍生物胶束的转染效率为18%，优于未改性壳聚糖的转染效率，显示出作为性能优良基因载体的应用前景。含脂肪族聚酯侧链的两亲性葡聚糖衍生物胶束对小鼠成纤维细胞(L929) 生长无抑制作用，表现出良好的生物相容性；通过小鼠体内代谢动力学实验，发现载药胶束将5- 氟尿嘧啶在小鼠体内半衰期提高了4 倍；通过体内抑瘤实验，发现载药胶束将肿瘤细胞的杀伤率提高了27.1%。
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近期一些对环境敏感的聚合物引起了人们的关注。如聚(N- 异丙基丙烯酰胺, PNIPAAM) 和聚(N- 乙烯基己内酰胺, PNVC) 都具有温度敏感性，它们形成的水溶液在温度低于32?C 时为均相溶液，而高于该温度时则会出现相分离现象。该温度点通常被称为最低临界溶解温度(LCST)。利用PNIPAAM 和PNVC 对温度敏感以及离子多糖对pH 敏感的特性，本课题组合成了环境响应型的两亲性多糖衍生物，如温度响应型的PNIPAAm/ 羧甲基- 羟丙基瓜尔胶衍生物以及PNVC/ 葡聚糖衍生物，温度和pH 双重响应型的PNIPAAm/ 羧甲基纤维素衍生物等。研究结果表明，它们在水溶液中随着周围环境( 如温度、pH 值) 的变化会出现相转变现象并伴随有自缔合行为，因而它们在用作智能药物控释载体、蛋白质复性助剂等方面具有较好的应用前景。
三、生物大分子前药
前药(Prodrugs) 是原药与载体通过化学键连接起来的一种暂时性化合物，它可以改变或修饰原药的理化性质，在体内降解成原药后再发挥药效。这种概念自从20 世纪50 年代提出后，已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了重要的作用，并已成为21 世纪药物设计与开发的重要手段。前药设计的目的在于：改善药物的一些不良因素如水溶性低、组织或黏膜刺激等；或者改善药动学上一些影响药效发挥的因素如易降解、半衰期(t1/2) 太短或太长、药物透膜能力低，以及缺乏理想的靶向性等。天然高分子生物相容性好，容易被体内的各种酶降解，因而非常适合用作前药的载体材料。
3.1 血清白蛋白载体的前药
血清白蛋白(Albumin) 显酸性，可在pH4~9的范围稳定存在，即使将它于60?C 下加热10 h 也不会发生变性；血清白蛋白很容易被肿瘤和受感染的组织吞噬，并且具有很好的生物可降解性、无毒性以及无免疫活性。所以，这些特殊的性质决定了血清白蛋白非常适合用作治疗肿瘤的前药载体材料。Wang 等将(+)-FDI-CBIM 多肽偶联到人体血清白蛋白链上合成出一种前药，动物实验结果表明该前药能明显地抑制结肠癌和乳腺癌肿瘤的生长。Graeser 等报道了一种血清白蛋白前药具有非常强的抑制肿瘤生长的能力，在与阿霉素用药量相同的条件下，该前药能抑制62% 体积的肿瘤生长。
3.2 多糖载体的前药
果胶(Pectin) 存在于植物细胞壁中，它在人体胃和小肠生理环境内能保持
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结构的完整性, 但是在结肠中能被梭杆菌、真杆菌和双歧杆菌等细菌降解，所以果胶被广泛用于结肠靶向前药的载体材料。Xi 等合成了以共价键结合的果胶- 酮洛芬前药，将其与酮洛芬原药分别通过灌胃方式对大鼠进行给药，一定时间后取出大鼠胃肠道中不同部位的内容物，测定药物的分布。结果表明，酮洛芬原药在大鼠的胃和小肠中均有分布，而从前药中释放的酮洛芬主要分布在大鼠的盲肠和结肠，说明前药具有结肠定位释放药物的性能。
葡聚糖(Dextran) 是一种主要由1,6-α-D- 吡喃葡糖苷键接而成的多糖，该糖苷键可以被结肠中的细菌酶以及哺乳动物细胞中的葡聚糖酶降解，因而葡聚糖作为一种前药的载体材料已得到了广泛的研究。Harboe 等将药物分子偶联到葡聚糖大分子链的末端合成出一种大分子前药，它在胃和小肠内保持完好；而在结肠中，随着前药中糖苷键被葡聚糖酶的降解，药物被缓慢地释放出来。一些药物如萘普生、布洛芬、5- 氨基水杨酸、甲基脱氢皮质甾醇和地塞米松都通过以上方法制备出前药，并且在猪体内外进行了实验，结果发现药物在猪结肠内的释药量是胃肠道内的17 倍。这些葡聚糖前药系统能实现药物在结肠部位的靶向缓释， 从而提高了药物的生物利用度。
硫酸软骨素(Chondroitin sulphate) 是一种存在于动物结缔组织中的黏多醣，它能被人体大肠产生的厌氧细菌降解。Peng 等分别将三种不同的非甾体抗炎药布洛芬、酮洛芬、萘普生通过化学键偶联在硫酸软骨素上合成出三种大分子前药，结果发现前药的水溶性比原药的好；药物释放研究表明，三种前药能降低原药对上消化道的损伤，并能缓慢地释放出药物。
研究结果表明，羟乙基纤维素-吲哚美辛前药在模拟胃液和小肠液基本不释放吲哚美辛原药；而在结肠酵解液中，该前药能被结肠细菌酶缓慢降解，进而持续释放出吲哚美辛，具有较好的结肠靶向缓释药物特性。
四、天然高分子类水凝胶
水凝胶是一类吸水后能发生溶胀、并能保持大量水分而不溶解的网络高聚物。物理交联水凝胶可以通过分子间的弱相互作用力形成，如静电作用力、氢键、疏水作用等。而化学交联水凝胶通常是通过化学反应以化学键交联而形成的三维网络聚合物。由于天然高分子材料制备的化学交联水凝胶具有良好的生物相容性、溶胀性和负载的药物不易失活等特性，因此，它们在药物释放和组织工程生物医学领域得到了广泛的应用。
壳聚糖是一种含有氨基阳离子的多糖，具有良好的细胞相容性、抗菌性、形状可塑性和成空性等特点，所以，壳聚糖水凝胶在关节和软骨等组织的构建、基因的传输以及药物控制释放等领域的研究引人注目。Hong 等报道，含丙烯酸和
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乳酸的壳聚糖衍生物在引发剂的作用下生成化学交联水凝胶，软骨细胞能在该水凝胶中生存12 天，说明该水凝胶有希望作为可注射的支架材料在组织工程和矫形外科中获得应用。
戊二醛通常作为交联剂用于合成化学交联的壳聚糖水凝胶。近期研究发现，从栀子果提取出的一种天然葡萄糖配基化合物- 京尼平(Genipin) 也能与壳聚糖的氨基反应，形成强度较高、可生物降解的水凝胶。值得注意的是京尼平的毒性比戊二醛低5,000~10,000倍，因而更适合在生物医学领域中应用。
近以大豆蛋白为基质材料，在京尼平的交联作用下合成出化学交联的水凝胶( 图8)。研究表明固定凝胶化温度为35?C，当京尼平的加入量由2.5 mmol/L 增加至10.0 mmol/L 时，凝胶化时间由119.8 min 缩短为18.5 min ；固定京尼平的加入量为5.0mmol/L，当凝胶化温度由35?C 升高至50?C 时，凝胶化时间由44.7 min 缩短为27.6 min。京尼平交联的大豆蛋白水凝胶能吸附蛋白质的模型化合物- 牛血清蛋白(BSA)，并在pH7.4 的PBS 缓冲溶液中5h 内能缓释BSA，表明该水凝胶可作为蛋白类药物载体在肠部位缓释药物。
图8 大豆蛋白与京尼平形成水凝胶的机理
大豆蛋白在谷氨酰胺转移酶(transglutaminase) 的交联作用下也能形成化学交联的水凝胶，凝胶过程的影响因素主要是大豆蛋白和谷氨酰胺转移酶的加入量、凝胶化时间等。以5- 氨基水杨酸为模型药物，原位合成了负载5- 氨基水杨酸的酶交联大豆蛋白水凝胶，体外释放实验表明，该载药水凝胶能起到缓释药物的作用，因此谷氨酰胺转移酶交联的大豆蛋白可应用于药物释放。
五、展望
多糖、蛋白质及其衍生物具有非常好的生物相容性、可降解性和低毒性，在生物、医学和药学领域有广泛的应用前景。但是，这些天然高分子结构较为复杂，如何以它们为基质材料构建和合成具有新型结构和功能的天然生物医用高分子材料仍有待进一步研究。
六、参考文献
[1] 张俐娜. 天然高分子科学与材料. 科学出版社，北京，2007..
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