头颈部正常组织的放射损伤！ 

头颈部正常组织的放射损伤

顾文栋 冯炎

头颈部肿瘤约占全身肿瘤发病率的30%左右，因头颈部有着许多重要的器官，控制着重要的生理功能，且各器官之间相互交错，手术难以切除，因此放射治疗占有极其重要的地位。本文主要对放射治疗相关的头颈部正常组织的损伤作一简要综述。

1. 眼睛及其附属器的放射损伤

眼睛及其附属器的结构较为复杂，其对射线的耐受性差异很大，损伤后症状亦各不相同，从轻度的眼睑红斑，到重度的角膜穿孔甚至眼盲等。一些合并症如糖尿病及治疗如化疗等可增加损伤的发生率和严重程度。

1.1 眼睑的放射损伤

[1、2]

眼睑的皮肤癌放射治疗后数天即可发生眼睑红斑，一般10天-20天达高峰，2周-4周后可逐渐消退。有些可进展为皮肤萎缩、苍白、瘢痕形成和毛细血管扩张等。睑结膜的瘢痕形成可导致睑内翻，而眼睑外表面皮肤瘢痕则可引起睑外翻。睑内翻时睫毛不断地刺激角膜，引起角膜擦伤、上皮脱落，形成外伤性角膜炎，荧光素染色可见点状着色；睑外翻时眼睑不能完全闭合，角膜持续暴露易引起角膜干燥，导致暴露性角膜炎；另外睑外翻时泪点移位或放疗引起泪点闭塞，均可造成泪液不能正常经泪管排泄到鼻腔，形成泪溢，俗称“迎风流泪”。

急性反应一般不需治疗，放疗前预先将硅酮管插入泪小管以保持其通畅性可减少泪溢的发生。射线引起瘢痕收缩导致泪腺管开口即泪点堵塞而造成的泪溢，可采用低温烧灼器插入泪小管，保留1.5s-2s后泪小管可再通。发生睑内翻或睑外翻时需手术矫正，切除瘢痕组织，选用对侧上眼睑皮肤或耳后、手臂内侧的皮肤作皮瓣移植，一般4-6周后可恢复。

1.2 结膜、巩膜和角膜的放射损伤[1、2]

角膜和结膜的损伤可由射线直接引起，亦可由邻近结构如泪腺损伤继发，但其临床表现相似，难以区别，主要为畏光、眼睛不适或疼痛，及不同程度的视力丧失。放疗期间及放疗后出现中度的角膜炎、结膜炎，均为自限性，停止放疗后可自行恢复，治疗的目的是为减轻病人的痛苦，减少后续性损伤。各种滴眼液及眼膏有利于减轻症状，但眼膏可能会妨碍视物而影响日常生活，故推荐在晚上应用；如滴眼液疗效不佳，可局部应用类固醇激素。但类固醇可延缓角膜内皮的再生，并有继发感染的可能，一部分病人还可发生类固醇相关的青光眼，故尽量短程应用。当有角膜上皮脱落及糜烂时，为预防局部使用抗感染药成为必要。角膜和巩膜受照可导致不同程度的软化或变薄，严重时可发生自发性穿孔，故必要时应考虑角膜和巩膜移植。

鳞状上皮化生亦是后期反应之一，引起化生区域的皮肤增厚和角化，治疗一般行清创术切除角化区并用口腔颊黏膜覆盖后将眼睑缝合一星期左右，以减少移植物收缩的影响。

1.3 泪腺及泪道的放射损伤[1、3] 泪腺功能主要为分泌泪液，其中上眼睑的泪腺占主要地位。泪腺损伤后分泌泪液减少，引起“眼干燥症”，表现为畏光、眼内异物感、眼干燥，烧灼感，分泌物为粘稠胶样。发生眼干燥症的阈剂量约30Gy，照射50Gy-60Gy后发生率几乎达100%，因此治疗时尽量采用缩野或挡铅技术避免泪腺受到过高剂量照射，另外可考虑使用眼睑拉钩将上眼睑置于照射野外。中度眼干燥症可使用人工泪液或其他滴眼液，如1%甲基纤维素等，但过多应用含防腐剂的滴眼液可能会加重角膜炎。另外，湿性角膜接触镜可减少泪液蒸发，同时可保持角膜周围湿性环境，有利于减轻症状。严重的眼干燥症，特别是伴有角膜内皮脱落时，可将上下眼睑缝合以减少角膜的暴露。

1.4 晶状体的放射损伤

晶状体的放射敏感性较高，相对较低的剂量即可诱发放射性白内障的发生。但确切的阈剂量仍不明确。早先认为与照射总剂量、分次剂量、剂量率、激素治疗正相关，而抗凝剂肝素可降低其发生率。有作者用Cox模型计算发现当α/β=1.75Gy,亚致死损伤修复时间μ

-1

=0.75h时可较好地代表晶状体的生物学特性，然后用生物等效剂量(BED)来估算时发现类固醇激素治疗时间〉100天明显增加放射性白内障的发生率，但肝素治疗没有发现有任何保护作用。

放射性白内障的发生可能与下列因素有关：1)晶状体原始胚层内皮细胞DNA损伤；2)Wedl细胞，即异常的晶状体上皮细胞向后迁移形成后方的被膜下腔浑浊；3)离子泵功能异常导致金属离子特别是钙离子浓度增加，引起晶状体内皮细胞膜通透性增加；4)晶状体受照成纤维细胞生长因子(FGF2)表达增加，FGF2在内皮细胞的增殖、分化过程中起着重要作用，促进了放射性白内障的发生

[1、5、6]

[4]

。

放射性白内障是晶状体改变主要是后方被膜下腔浑浊，有时亦会有前方被膜下浑浊。临床表现为不同程度的视力受损，但并不是所有的患者都会发生眼盲，一组全身照射（TBI）后发生白内障的患者中有30%无任何视力损伤，另有16%有中度视力损伤，其余52%为重度视力丧失[7]。

晶状体放射敏感性高，受照后放射性白内障几乎无法避免，因此要尽量避免晶状体受到不必要照射。动物实验显示维拉帕米可通过降低上皮细胞内钙离子浓度来减少白内障的发生率[5]，另外照射前给予FGF2特异性抗体，可有效减少FGF2转录物的生成，使FGF2蛋白表达减少，可降低放射性白内障的发生率[6]。如白内障不可避免，则需综合考虑患者的视力受损程度，并作细致的眼科检查后再决定是否手术。

1.5 视网膜的放射损伤

视网膜微血管堵塞是放射性视网膜病变的首要原因，早期表现为微血管内皮及外膜细胞肿胀，渐进展为内皮细胞丢失，管腔狭窄、堵塞，Hiroshiba N等人[8]研究表明视网膜受照后血管明显收缩，二月后动静脉直径分别减少76%和75%，同时微循环内白细胞亦明显减少，提示白细胞减少亦有可能参与放射性视网膜病变的形成。

照射剂量和照射面积是放射性视网膜病变的重要危险因素，Takeda A等[9]报道照射剂量〈50Gy是安全的，无一例发生视网膜病变，≥50Gy组中，当受照面积〉视网膜总面积的60%时，发生率为62%（8/13），而受照面积〈60%时，发生率仅13%（1/8）。

放射性视网膜病变治疗的目的在于保护视力，尽量减少视力损伤，激光治疗黄斑水肿有很好的近期疗效，可明显改善视力，促进水肿的恢复，但单纯机关激光治疗的长期疗效仍不肯定。

1.6 视神经的放射损伤

放射性视神经病一般在照射后1年-5年内发生，其机制与血管损伤有关：照射后内皮细胞脱落，血管数量减少，血-神经屏障破坏，通透性增加，从而引起视神经损伤。Levin LA等[11]研究表明高剂量（55Gy-70Gy）照射的视神经中的血管内皮细胞数量明显少于未照射或小剂量（0-10Gy）照射的视神经。

视神经病变目前无有效的治疗方法，高压氧、类固醇激素及抗凝治疗等均没有确切疗效，因此预防极为重要。研究表明其发病率与年龄、总剂量、分次剂量等因素有关，一般认为分次量〈1.9Gy，总剂量〈65Gy是安全的，而分次量〉1.9Gy时，总剂量要控制在55Gy以内，年龄〉50岁耐受性降低，另外，超分割可减少视神经病的发生率。

2. 口腔正常组织的放射损伤

2.1口腔黏膜的放射损伤

快速增殖的口腔黏膜细胞对射线相当敏感，特别是合并化疗时黏膜反应更为严重，包括红斑、干性脱皮、湿性脱皮及溃疡形成。其细胞形态、数量和增殖速率随放疗日程不断变

[3]

[10]

化

[12]

：1）第一、二周口腔黏膜无明显变化，第二周末内皮开始变薄，并出现裸露区，最后

2

2

角化区形成。2）口腔黏膜内皮细胞数目未照射时大约为1000/mm，第一周末减至500/mm，其后下降速度减慢，放疗结束时大约为400/mm2。3）照射后增殖速率明显下降，随后有部分恢复，但仍明显低于未照射时。

放疗期间保持良好的口腔卫生是极其重要的，尽量避免各种黏膜刺激物如酒精、香烟等。严重的黏膜炎需暂停放疗，局部应用表面麻醉剂，因黏膜损伤可能伴有感染，故适当时可考虑使用抗生素及抗真菌药，短程使用类固醇激素（不超过一周）可减少炎症反应。 氨磷汀（amifostine）是一种抗辐射药，每天放疗前半小时静注氨磷汀300mg/m可有

[13]

效降低黏膜炎的发病率，副作用较小，少数人可能有恶心、呕吐，或一过性高血压。皮下注射G-CSF[14]或用含GM-CSF的水溶液漱口[15]均可有效降低口腔黏膜反应的发生率和严重程度，并可减少疼痛，促进放射性黏膜炎和溃疡的愈合，但较低的效价比限制了它的临床应用。另外谷氨酰胺悬液漱口亦可达到上诉效果

[16]

2

。

[17]

多个提外实验提示低能氦/氖激光（LEL）可促进上皮愈合，Bensadoun RJ等用60mw，波长632.8nm的LEL每天放疗前照射受照的口腔黏膜，照射时间通过下列公式计算：照射时间=能量（J/cm2）*照射面积（cm2）/功率（W），结果显示实验组和对照组的三级黏膜炎发生率分别为7.6%vs35.2%，严重疼痛为1.9%vs23.8%，且实验组疼痛持续时间明显缩短。 2.2唾液腺的放射损伤

唾液腺分泌的唾液在咀嚼、吞咽、消化中起着重要的作用，并为口腔提供润滑，保护其免受感染。其中腮腺最为敏感，下颌下腺和舌下腺则较抗拒，因为损伤机制不同，后者损伤是由于DNA破坏，而前者的高敏感性可能与其中浆细胞分布较广有关。射线抑制腺细胞增殖，继而细胞死亡、脱落。有氧化还原活性的金属离子在损伤过程中起着重要的作用：射线与组织相互作用产生的高活性的自由基，通过金属离子的传递引起组织损伤。

腺体损伤后病理表现为纤维化、脂肪沉积、腺泡萎缩和细胞坏死，损伤后唾液分泌减少，每10min分泌量往往不超过1ml，且较为稠厚，患者主诉口干，吞咽困难，大多数病人可在放疗后6-12月内逐渐恢复，但少数因涎腺受量较高症状持续。不断小口喝水是最常见最实用缓减方法，另外，合成的人工唾液或润滑液可能有效，无糖咀嚼胶体亦可能减轻症状，盐酸毛果芸香碱（5mg，每日3-4次）或乌拉胆碱（75mg-200mg/天）可刺激涎腺分泌[19]。锌-去铁铵通过降低腮腺内钾离子浓度来保护腮腺，实验表明治疗组腮腺重量减轻程度和腮

[18]

腺分泌量减少程度均小于对照组。

2.3 放射性龋齿 放射性龋齿是有涎腺受照后唾液减少及成分改变引起的，牙齿自身受照可能会增加其敏感性，但并不是必要条件，因为同样也有唾液减少的Sj?gren综合症亦会导致龋齿的发生。保持口腔卫生，尽量避免含糖食物和饮料，经常洗必太漱口，局部使用氟剂等是预防放射性龋齿发生的有效方法。

2.4 放射性骨坏死

放射性骨坏死是较为严重的并发症之一，是由于射线引起的复杂的代谢障碍和自身平衡机制紊乱造成的[20]：照射野内骨细胞、微血管减少，引起组织低氧，并可影响到未照射组织，正常代谢和组织修复所需细胞、胶原及其他营养成分减少，组织修复功能减弱，一旦受到外源性创伤即可发生骨坏死。放射性骨坏死最常见的部位是下颌骨，可能是因为咀嚼时下颌骨较为紧张，易发生微骨折，正常情况下可自行修复，但受照后修复功能减弱，微骨折难以愈合可发展为骨坏死及病理性骨折。放射性骨坏死与照射剂量、分次剂量、骨受照体积、肿瘤体积及骨破坏程度有关。另外与随访时间亦有关，总的来说，其发生率在放疗结束后6月最低，其后逐渐升高，七年左右达高峰[21]。

保守性治疗包括避免酒精、烟草等黏膜刺激物，盐开水漱口，口服或局部使用抗生素，

[18]

必要时可行清创术去除死骨。高压氧舱可提高组织中氧浓度，促进胶原合成及成纤维细胞再生，从而促进骨坏死区毛细血管新生。实验提示重组人骨形态形成蛋白促进新骨分化，加速放射性骨损伤修复，且有明显的剂量相关性，剂量越高，修复越充分。约70%-97%的放射性骨坏死经保守性治疗后可愈合或保持稳定状态，另一些经保守治疗无效的患者需考虑手术治疗。

3. 放射性纤维化

颈部皮肤纤维化亦是常见的晚期并发症之一，放疗后数月即可发生，并逐渐加重，十年左右达高峰，并保持较高水平。其发生率与照射总剂量、分次剂量、照射面积等因素有关，合并微血管性病变（如全身系统性硬化征）、放疗前曾行颈清扫或化疗可增加发病率。Hirota S等[22]认为放射性纤维化深度约3.5mm-5.5mm，取最佳估算深度4.1mm，α/β=1.8Gy时，BED〈60Gy不会发生皮肤纤维化。

放射性纤维化形成与自由基的产生有关，细胞培养可见纤维化组织中存在异质性的纤维母细胞群，最初有三类细胞：小细胞、梭形细胞和多形性大细胞；随后为正常增殖活性的肌纤维母细胞和增殖活性降低的衰老细胞[23]。Delanian S等[24]认为肌纤维母细胞过量增殖，TGF-β1表达增多，细胞外基质成分合成、沉积增多是引起纤维化的重要因素。

早期应用皮质激素、血管扩张剂及非甾体类药物对皮肤纤维化可有部分疗效。PTX可增加红细胞的变形能力、扩张血管、抑制炎症反应和TNF，体外实验还提示有抑制皮肤成纤维细胞的增殖和细胞外基质的产生，维生素E可清除活性氧，保护细胞膜、抑制TGF-β1，联合应用PTX和维生素E（口服PTX400mg、Vit E 500Iu Bid ），可有效缓解皮肤放射性纤维化

[24]

。 4. 展望

头颈部正常组织的放射治疗并发症是影响肿瘤控制率的首要原因，目前对正常组织放射损伤的发病机制、阈剂量、治疗等方面虽取得了较大进展，但仍存在许多不足，有待于进一步研究。

参考文献

1. Gordon KB, Char DH, Sagerman RH. Late effects of radiation on the eye and ocular adnexa. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31(5): 1123-1139.

2. Gordon KB, O’Brien JM. Management of radiation effects on the eye and orbit. In: Meyer JL, editor. Radiation injury in management and prevention. Front Radiat Ther Oncol. Basel. Karger. 1999, 32: 127-144.

3. Million RR, Parsons JT. Radiation-injury eye from head and neck therapy. In: Meyer JL, editor. Radiation injury in management and prevention. Front Radiat Ther Oncol. Basel. Karger. 1999, 32: 21-33.

4. van Kempen-Hartivild L, Belkac’Emi Y, Kal HB, et al. Dose-effect relationship for cataract induction after single-dose total body irradiation and bone marrow transplantation for acute leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(5): 1367-1374.

5. Cengiz M, Gurkaynak M, Atahan IL, et al. The effect of verapamil in the prevention of radiation-induced cataract. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999, 43(3): 623-626.

6. Chang PY, Bjornstad K, Chang E, et al. Particle irradiation induces FGF2 expression in normal human lens cells. Radiat Res, 2000, 154(5): 477-484.

7. van Kempen-Harteveld L, Struidmans H, Kal HB, et al. Cataract after total body irradiation and bone marrow transplantation: degree of visual impairment. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(5): 1375-1380.

8. Hiroshiba N, Ogura Y, Sasai K, et al. Radiation-induced leukocyte entrapment in the rat retinal microcirculation. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999, 40(6): 1217-1222.

9. Takeda A, Shigematsu N, Fujii M, et al. Late retinal complications of radiation therapy for nasal and paranasal malignancies: relationship between irradiated-dose area and severity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999. 44(3): 599-605.

10. Hykin PG, Shields CL, Shields JA, et al. The efficacy of focal therapy in radiation-induced macular edema. Ophthalmology, 1998, 105(8): 1425-1429. 11. Levin LA, Gragoudas ES, Lessell S. Endothelial cell loss in irradiated optic nerves. Ophthalmology, 2000, 107(2): 370-374.

12. D”Orr W, Hamilton CS, Boyd T, et al. Radiation-induced changes in cellularity and proliferation in human oral mucosa. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(4): 911-917.

13. Antonadou D, Pepelassi M, Synodinou M, et al. Radiochemotherapy-induced mucositis and xerostomia in head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(3): 739-747.

14. Schneider SB, Nishimura RD, Zimmerman RP, et al. Filgrastim (r-metHuG-CSF) and its potential use in the reduction of radiation-induced oropharyngeal mucositis: An interim look at a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cytokines Cellular and Molecular Therapy, 1999, 5(3): 175-180. (Abstract)

15. Rovirosa A, Ferre J, Beite A. Granulocyte macrophage-colony-stimulating factor mouthwashes heal oral ulcers during head and neck radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 41(4): 747-754.

16. Huang EY, Leung SW, Wang CJ, et al. Oral glutamine to alleviate radiation-induced oral mucositis: A pilot randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 46(3): 535-539.

17. Bensadoun RJ, Franquin JC, Ciais G, et al. Low-energy He/Ne laser in the prevention of radiation-induced mucositis: A multicenter phase Ⅲ randomized study in patients with head and neck cancer. Supportive Care in Cancer, 1999, 7(4): 244-252. (Abstract)

18. Nagler R, Marmray Y, Golan E, et al. Novel protection strategy against X-ray-induced damage to salivary glands. Radiat Res, 1998, 149(3): 271-276. 19. Cooper JS, Fu K, Marks J, et al. Late effects of radiation therapy in the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31(5): 1141-1164. 20. Lim AA, Karakla DW, Watkins DV. Osteoradionecrosis of the cervical vertebrae and occipital bone: a case report and brief review of the literature. Am J Otolaryngol, 1999, 20(6): 408-411.

21.

22. Hirota S, Tsujino K, Oshitani T, et al. Subcutaneous fibrosis after

whole neck irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(4): 937-943. 23. Delanian S, Martin M, Bravard A, et al. Abnormal phenotype of cultured fibroblasts in human skin with chronic radiotherapy damage. Radiother Oncol, 1998, 47(3): 255-261.

24. Delanian S, Balla-Mekias S, Lefaix JL. Srtiking regression of chronic radiotherapy damage in a clinical trial of combined pentoxifylline and tocopherol. J Clin Oncol, 1999, 17(10): 3283-3290.