苯佐卡因合成综述

对氨基苯甲酸乙酯的合成与研究

摘要：评价了合成苯佐卡因的主要工艺路线,在其中较优工艺路线的基础上提出了改进型的

工艺路线,依此进行了实验研究,证明新的合成路线及其操作条件合理可行,原料成本低,易于工业生产。并对副产物进行了回收。 关键词：苯佐卡因；合成；实验室

Synthesis and study for benzocaine

Applied Chemistry DuWei 4103090114

Abstract: A ppraised the major technological processes for synthesising the benzocaine. A according to the better techno- logical process given improved process and made experiments for it. The experiment proved the new process and conditions of operation are reasonable and practicable ,cost of materials is lower and it' s easy to produce industrially. Key words: benzocaine, synthesising, laboratory.

1.1苯佐卡因简介

苯佐卡因(Benzocaine),学名对氨基苯甲酸乙酯,一种白色针状晶体,分子量为153,熔点为92℃,易溶于水、乙醇,不溶于乙醚, 化学结构式为：

。主要用于医药、塑料和涂料等生产中。苯佐卡因具有麻醉作用,

以此为基础可以合成奥索仿(Orthoform)、奥索卡因(Orthocaine)和新奥索仿(New Orthoform)等麻醉药物,自此引导后来又合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类的局部麻醉药,象普鲁卡因和许多普鲁卡因的类似物[1]。这类麻醉药具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点,因而得到广泛的使用。在苯佐卡因问世以来的百余年间,人们提出了许多合成方案,但还不甚完善,需要进一步探讨和研究。

[2]

1.2 实验试剂

甲苯、浓硫酸、浓硝酸、浓氨水、冰醋酸、铁屑、无水乙醇、碳酸钠等

1.3仪器设备：

有电动搅拌器,装有温度计和回流冷凝管的三口烧瓶等。 1.4 实验室合成分析：

比较适合实验室合成苯佐卡因的主要工艺路线有以下3条[3]

1.4.1

甲苯硝化制得对硝基甲苯,然后再将对硝基甲苯中的甲基氧化得对硝基苯甲

酸,再用还原剂将对硝基甲苯中的硝基还原,得对氨基苯甲酸,最后将对氨基苯甲酸酯化以制得对氨基苯甲酸乙酯。其基本反应过程如下:

(a)甲苯硝化

(b)对硝基甲苯氧化

(c)对硝基苯甲酸还原

1.4.2

然后胺氧化制得对乙酰胺基苯甲酸,最后用无水乙醇和对乙酰氨基苯甲酸发生酯化反 应制得对氨基苯甲酸乙酯。

（a)甲苯硝化(同(一)) （b)对硝基甲苯还原

甲苯硝化制对硝基甲苯,再将对硝基甲苯还原为对氨基甲苯,

（c)对氨基甲苯酰化

（d)对甲基乙酰苯胺氧化

（e)对乙酰胺基苯甲酸酯化

1.4.3

甲苯硝化制对硝基甲苯,对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸,再将对硝基苯甲酸酯化生成对硝基苯甲酸乙酯,然后将对硝基苯甲酸乙酯中的硝基还原成对氨基苯甲酸乙酯。其反应过程如下:

(a)甲苯硝化(同于路线(一)) (b)对硝基甲苯氧化(同于路线(一)) (c)对硝基苯甲酸酯化

(d)对硝基苯甲酸乙酯还原

以上3条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路线。路线(一)和路线(三)的第一步和第二步相同,区别仅在于路线(一)是先还原后酯化,而路线(三)则是先酯化后还

原。在路线(一)中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快(约0.5h),反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。路线(三)在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时,需先回流煮沸,使铁屑活化,而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯,并且要加入一定量的乙醇以保护酯基,而且反应时间很长,约需要1.5～2h,反应产物呈深黑棕色,生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品,会使目的产物苯佐卡因的收率下降。路线(一)最后将对氨基苯甲酸和乙醇进行酯化反应,方法简便,反应速度较快,且反应液为透明溶液。路线(三)的第3步在用对硝基苯甲酸制对硝基苯甲酸乙酯时,对硝基苯甲酸的转化率较低,反应速度较慢。所以路线(一)较路线(三)为优。

路线(二)较之路线(一)和(三),流程较长,需要五步方可得到产品,相应的反应时间比路线(一)、(三)大为增长,约需要12-15h,而后者仅需要8-9h,并且路线(二)在反应过程中副反应较多,给各步产物的精制提纯带来了较大困难,还使得目的产物的收率下降。 综合以上分析,路线(一)具有流程较短,反应易于进行,转化率高,选择性好,反应时间短,且目的产物收率较高等优点。

1.5路线(一)改进

在保持工艺路线(一)优点的基础上,我们提出了如下改进型的工艺路线。 （a）

(b)

(c)

(d)

该路线的主要特点是,不仅保持了路线(一)的优点,而且将第2步中的用Na2Cr2O7等氧

化剂氧化改用了通入空气进行催化氧化,不仅成本低廉,并且可以使反应连续进行,适用于现代化工业生产。将第3步中用锡粉还原改成了用铁还原。若仍用铁和盐酸做还原剂,则会使反应时间延长,用乙酸代替盐酸可以使反应时间显著缩短,用铁作还原剂的最大优点是原料易得,生产成本低。同时为了提高产品质量和收率,在工艺条件上也做了改进,如在硝化过程中,由于硝酸的氧化作用会产生一些低价的氮氧化物,对此采取加入少量尿素的方法加以除去。在配制硫酸和硝酸的混酸时,加入少量水,以减少邻硝基甲苯的生成。在酯化反应结束时,采用加入苯的方法,使苯、乙醇和水形成三元共沸物(沸点64.6℃)以除去反应中生成的水和未反应的乙醇。

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1.5.1甲苯硝化制对硝基甲苯

在实验装置中加入所需量的浓硫酸和浓硝酸的混合物,缓慢加入甲苯并不断搅拌,反应

温度控制在50℃左右,加入甲苯后再加入少量尿素,继续搅拌0.5h。将冷至室温的反应液用

分液漏斗除去酸层后,先用水洗涤油层,再用碳酸钠洗涤,然后将洗液除去,加入无水氧化钙除去残余的水分,得到主要含对硝基甲苯和邻硝基甲苯的混合物,根据二者沸点的差异(邻硝基甲苯的沸点为222.3℃,对硝基甲苯的沸点为222.7℃)将未反应的甲苯和邻硝基甲苯分出,釜液为对硝基甲苯,冷却到0℃,则有晶体析出,经过滤、干燥即得淡黄色的对硝基甲苯晶体。 1.5.2 对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸

按计算量将对硝基甲苯、催化剂和水加入反应装置,启动空压机通入空气进行氧化反

应。并控制低温加热,使反应混合物微沸。反应完成后过滤,而后在搅拌下将滤液倒入盛有一定浓硫酸的烧杯中,则有沉淀析出,经抽滤、洗涤、干燥后,得浅黄色的对硝基苯甲酸晶体。

1.5.3 对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸

将对硝基苯甲酸、铁粉和醋酸,按计算量加入反应装置装上回流冷凝管,搅拌回流煮沸

10分钟使铁屑活化,微热。待大部分铁屑反应后,则停止反应,把反应液倒入烧杯中,加入浓氨水使溶液恰成碱性,滤去沉淀并用水洗涤。合并滤液和洗液,向滤液中加入醋酸,到溶液刚好呈酸性,并有白色沉淀析出为止,用冷水浴冷却,过滤、干燥,得无色对氨基苯甲酸晶体。

1.5.4 对氨基苯甲酸酯化制对氨基苯甲酸乙酯

将计算量的对氨基苯甲酸和无水乙醇置于反应器中,加入所需量的浓硫酸,水浴加热回

流反应1-1.5h。向反应混合物中加入苯,则和未反应的乙醇以及反应所生成的水形成三元最低恒沸物,用蒸馏的方法除去恒沸物,将釜液转至有一定量冷水的烧杯中,在搅拌下加入固体碳酸钠粉末,到液面有少许白色沉淀析出时,缓慢加入碳酸钠溶液使之成中性,则有对氨基苯甲酸乙酯生成,过滤、洗涤、干燥即得白色晶体对氨基苯甲酸乙酯。

1.6副产品的回收

在合成苯佐卡因的过程中,各步都有副产品生成,若将其弃置,既造成浪费又污染环境,

所以应该设法回收利用。

1.6.1 甲苯和邻硝基甲苯的回收

在甲苯的硝化产物中,邻硝基甲苯的摩尔分率为0.6 ,所占比例很大,是一种十分重要

的副产物。甲苯由于受到转化率的限制,通常不能完全反应,所以对于未反应的甲苯也应加以回收,循环使用。回收方法是在蒸馏时,根据沸点的差异,先馏出沸点较低的甲苯(沸点为110.8℃),后馏出的是邻硝基甲苯(沸点为222.3℃),分别进行冷凝收集。

1.6.2 Fe3O4的回收

在用铁还原对硝基苯甲酸时,有Fe3O4生成,残渣可能夹杂少量产品,先用少量热水洗涤,

以回收产品,然后再用热水洗涤过滤,得副产品。

1.6.3 Na2SO4的回收

在酯化反应中加入的碳酸钠会和催化剂硫酸生成NaSO,在3.2.2的滤液中加入NaCO

2

4

2

3

也会有Na2SO4生成。其回收方法是将滤液浓缩至有晶膜产生,冷却后即有晶体析出,抽滤,得Na2SO4晶体。

1.7苯佐卡因其它合成方法研究 1.7.1微型实验合成苯佐卡因[5]