结 论 主要通过外膜上的孔蛋白进入细胞，膜孔蛋白结构改变或数量缺失则细菌内抗生素浓度降低，当低于抗生素有效浓度时，细菌就会表现出耐药[13]。主要是通过OmpF 和 OmpC 使 β-内酰胺类抗生素进人细菌胞内发挥作用，肺炎克雷伯菌的OmpK35和OmpK36在抗生素进入细胞的过程中起着重要的作用，缺失可导致细菌对头孢菌素及碳青霉烯类抗生素的敏感性降低[14]。多数情况下，外膜孔蛋白缺失需同其他耐药机制共同作用。
3.2.2 生物被摸的形成
细菌生物被膜( Biofilm，BF) 是指细菌分泌细胞外的多糖基质、纤维蛋白质、脂蛋白等包裹着细菌自身的结构群体[15]。有关细菌生物被膜的研究也是目前的热点[16]。常见的形成菌膜的肠杆菌科致病菌有大肠埃希菌、克雷伯菌等。细菌生物被膜形成是肺炎克雷伯菌产生耐药的重要机制之一，它在生物被膜环境中可通过细菌表面改变，抗生素作用位点消失，或抗生素无法结合作用位点等导致耐药; 生物被膜中细菌分泌的碳氢化合物被膜和抗生素降解酶或营养限制使得抗生素难以发挥作用。
3.2.3 主动外排活跃
主动外排系统是指细菌通过能量依赖性蛋白外排泵，将药物从菌体排出，不足以发挥杀菌或抑菌作用[17]。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均以 AcrAB-TolC 外排泵为主[18-19]，二者作用的底物范围包括 β-内酰胺类多种抗生素。其作用机制为: AcrA 的基因与转运蛋白 AcrB 的基因位于同一操纵子内，AcrA的 C /N 端可同时插入内膜与外膜，中部含 2 个长度相当的卷曲螺旋结构，可以自身折叠拉近内外膜，外膜蛋白就可以直接接受内膜转运而来的底物，将底物直接外排。志贺菌与沙门菌也存在 AcrAB-TolC主动外排系统[20]。据文献[21]报道，Baucheron 等和 Giraud 等研究显示 AcrAB-TolC 主动外排系是沙门菌喹诺酮类耐药性产生的首要机制。
3.3革兰阳、阴性菌耐药性分析
耐药性分析采用病原菌培养分离方法。按常规方法[13]对住院患者临床标本中进行培养分离,用Vitek2全自动微生物鉴定仪进行鉴定及药物敏感性检测。检测结果如下
表3-1-1 革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药率（%)统计结果
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抗生素药 金葡萄
氨苄西林钠 头孢曲松 亚胺培南 头孢呋辛 头孢洛克 阿莫西林 分离株数
表3-1-2 抗生素药
金葡萄
氨苄西林钠 头孢曲松 亚胺培南 头孢呋辛 头孢洛克 阿莫西林
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结 论 分离株数
由表3-1和表3-2可见,表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌几乎对所有抗生素产生高耐药性,原因是革兰阴性球菌对青霉素(主指氨苄西林钠)产生较高的耐药物性,主要由于氨苄西林钠属广谱青霉素,初问世时对革兰阴性杆菌敏感,但对铜绿假单胞菌无效,现在几乎对所有肠杆菌耐药,大多数假单胞菌、克雷伯菌、不动杆菌属、吲哚阳性变形杆菌均对氨苄西林钠耐药。阿莫西林 克拉维酸属青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂,合用时各自的药代动力学参数与单用时相似[7]。该药是本次调查中对革兰阳性球菌耐药率最低者说明此种药物的出现对β-内酰胺酶类药物产生耐药性提供了安全有效的解决方法。但β-内酰胺酶抑制剂对产头孢菌素酶(AmpC酶)菌的作用有限,克拉维酸体外实验还能诱导细菌产生AmpC酶[8],故β-内酰胺酶抑制剂的复合剂不应用于产AmpC酶感染。亚胺培南、美洛培南均为碳青霉烯类,对大多数革兰阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性,但表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等对本品耐药。亚胺培南在浓度8mg/mL时,可抑制90%以上的主要致病菌[9]。其中美洛培南对大肠埃希菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略弱,但对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的1.04倍。
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第4章 关于合理使用β-内酰胺类抗生素的建议
4.1 合理应用
对以确定为单纯性病毒感染性疾病（如肝炎、感冒），对原因不明高热等不宜使用抗生素，病情严重且细菌感染可能性大者，可有针对性的选用抗生素，应尽量给予低毒、广谱的抗生素，使用时间须 3 天以上，不要短时间内反复轮换抗生素。尽量避免皮肤、粘膜等轻微感染应用抗生素，防止诱发过敏反应和细菌耐药。
4.2 掌握剂量和疗程
用量要适当，疗程要适宜，既要避免过大剂量造成的药物浪费和毒性增加，又要注意因剂量不足而造成耐药性的产生，β－内酰胺类药物使用疗程一般为7～10 天，使用该药就应完成整个疗程，如果用上2～3天或3～4 天就停药，将会给尚未完全消灭的“残留”致病菌重新繁殖壮大的机会，而且产生耐药性，一旦再次复发，将需要更加强效的抗生素与之抗衡；要全面掌握病人的集体情况，给药方案要个体化，以减少不良反应，提高疗效；对严重或混合感染应首先选杀菌抗生素药以防抑菌类抗生素导致细菌耐药，而延误治疗，尤其对严重深部感染的患者，一定要选用杀菌作用强及感染部位浓度高的抗生素。
4.3选择合理的治疗方案
有些医生长期以来根据以往的经验或资料，正式或非正式采用抗生素治疗方案，抗生素的使用存在习惯用药、经验用药和目标用药，由于对致病菌针对性不强，有可能延误治疗。抗生素的治疗方案应根据患者的临床诊断、细菌培养结果、体外药敏实验、抗生素的药物动力学来选择合理的治疗方案，不应该习惯或盲目使用固定的治疗方案，也不应该依靠经验用药。因为住院病人的病程比较复杂，而且重症感染大多是耐药菌引起的，很可能是混合感染，如果不做细菌培养和药敏试验，不能及时获得准确的细菌分离鉴定结果，临床医生又对细菌耐药性变迁不熟悉，盲目地采用治疗方案很难及时控制感染，甚至导致严重后果；临床上经验用药，其前提是对患者基本病情、感染病原体判断和流行病学有基本的掌握，要根据病原学检查结果，有目标地选用抗生素。
4.4按照适应症选药
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