ISO11137-2
试验得到的生物负载决定。
表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性
产品类型 包装体系中一个独立的医疗保健产品 在包装体系中的一套部件 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品 一套程序相关的医疗保健产品 用于确定生物负载或增加剂量试验的产品 独立的医疗保健产品 原理 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 这些部件组成一件产品而在临床实践中使用 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的 产品组成的所有部件 包装体系取出的单一医疗保健产品 组成一套的每种类型的 医疗保健产品 注1: 对5.1.1b）所描述的产品使用的p见第5.2条款指引 注2：对5.1.1d）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引 剂量设定中，根据医疗保健产品要求的最高灭菌剂量进行灭菌剂量的选择。 5.2 取样份额（SIP）
5.2.1 对于平均生物负载≥1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验。如果不可行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替。该SIP应是单元产品在试验中可能操作的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操作。
5.2.2 对平均生物负载≤0.9, 整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验。
5.2.3 如果生物负载是平均的分布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分。如果生物负载不是平均分布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各种材料的产品部分组成。如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照过程有最大抗力的部分选择。
P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和表面积计算（例子见表2）
表2 计算p的实例
SIP计算的基础 长度 质量 体积 表面积
5.2.4准备和包装一个SIP必须选择令生物负载变动最小的条件下。
SIP的准备应在受控的环境条件下,只要可行，其包装材料和条件应和成品相同。
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产品 管道（直径一致） 药粉 辅料 移植物（不可吸收的） 流体 移植物（不可吸收的） 管道（可变直径）
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5.2.5 应证实所选择SIP的充分性。SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的分别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）。如果达不到这个指标，应使用更大的SIP。如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用。 5.3 取样方法
5.3.1 用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品。一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系。 5.3.2 在选择产品样品和确定生物负载之间所花费的时间会影响到最终加工步骤的完成到产品灭菌之间的时间周期。单元产品可以取自加工过程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产。 5.4 微生物试验
5.4.1 生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操作。
当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2℃培养14天。如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件。见Herring et al,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]所举例子。 只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照。然而，为减少无菌试验假阳性发生的可能性，样品可能在辐照前拆开并重新包装。如果辐照前的处理改变了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：操作可改变微生物周围的化学环境，最典型的是氧压力），则是不可接受的。重新包装单元产品的材料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以减少污染的可能性。
5.4.2 应对经过包装过程的产品进行生物负载确定。
注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出后进行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响。 5.5 辐照
5.5.1 应使用符合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照。为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量。
5.5.2 剂量测量和辐照源的使用应符合ISO11137-1要求。 注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引。
6 剂量确定方法
6.1 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一设定： a) 方法1对单一和多个生产批次 b）方法2A（见8.2） c）方法2B（见8.3）或
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d) 为达到特定的灭菌要求同以上ａ），ｂ）或ｃ）提供相等保证的方法。
6.2 如果按ISO11137-1：2006第8.2.2 b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下方法之一证明：
a) 对于平均生物负载在0.1～1000（包括）范围的产品 1) VDmax25方法（见9.2或9.3）
2) 方法１（见第７条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤25kGy。 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤25kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。 b) 对于平均生物负载在0.1～1.5（包括）范围的产品： 1） VDmax15方法（见9.4或9.5）
2）方法１（见第７条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。 3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。 c) 对与平均生物负载小于0.1的产品 1） VDmax方法（见9.2或9.3） 2）VDmax方法（见9.4或9.5）
3）方法2 （见第8条款），为获得ｓ为10所采用灭菌剂量≤15kGy。或 4）为获得最大s为10同以上1），2）或3）提供了相等保证的方法。
7 方法1： 利用生物负载信息进行剂量设定 7.1 原理
该灭菌剂量的设定方法是由实验验证表明，产品的微生物群对辐照的响应比有标准抗力的微生物群更大些。
对SDR已经做出了合理的选择。SDR以D10值和所有群体发生的概率值（见表3）的形式来表示微生物抗力。并用计算机对达到10，10，10，10，以及10SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计算。表5和表6 列出了对给定平均生物负载计算出的剂量值。
表3-----方法1中使用的微生物抗力分布
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（Whitby and Gelda，1979） D10 (kGy) 概率 （%） 1.0 65.487 1.5 22.493 2.0 2.5 2.8 3.1 3.4 3.7 4.0 4.2 -2
-3
-4
-5
-6
-6
-6
1525
-6
-6-6
-6
-6-6
6.302 3.179 1.213 0.786 0.350 0.111 0.072 0.007 -2
在实践中用平均生物负载作为确定值。达到s为10所需的剂量可以从表5或表6中读出。该剂量称作验证剂量，它代表能使具有标准抗力分布的微生物群减少到s为10水平的剂量。然后用100个单元产品暴露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌检验。若
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-2
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100个样本的试验出现的阳性数不超过2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下获得各种要求的SAL的灭菌剂量。
允许2个阳性的原理是根据假设符合泊松分布的一定数量的阳性发生概率在1个左右。根据泊松分布，发生0，1和2个阳性的概率是0.92，见表4。
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表4-----10SAL下检测100个样本期望出现阳性的概率 阳性数 概率（%）
7.2对平均生物负载≥1.0的多个加工批次的产品使用方法1的程序 7.2.1 总则
应用方法1，须按以下六个步骤执行。 注： 实例见11.1
7.2.2 步骤1：选择SAL和取得单元产品样本 7.2.2.1 记录产品预计使用的s。
7.2.2.2 在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，根据5.1，5.2和5.3要求。 7.2.3 步骤2： 确定平均生物负载
7.2.3.1 决定在确定生物负载中是否应用校正因数。 注：
7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计算： a) 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均） b) 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载） 注：
7.2.3.3 将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上。 7.2.4 步骤3：获得验证剂量
从表5获得s为10-2的剂量可以用以下数据之一
a) 若一批或更多批次的平均生物负载≥总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或 b) 若每个批次的平均生物负载<2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载。 指定该剂量为验证剂量。
如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量。
如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计算出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载。
7.2.5 步骤4：实施验证剂量试验
0 36.6 1 37.0 2 18.5 3 6.1 4 1.5 5 0.3 6 0.05 7 0.006 8 0.0007 共 49页， 第 12 页
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