HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡3.HIV感染通过增加CD4+淋巴细胞细胞因子分泌直接或/和间接触发HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡4.HIV感染通过增加CD4+淋巴细胞产生Tat蛋白促HIV感染的CD4+淋巴细胞凋亡5.HIV感染通过激活T细胞促HIV感染的CD4+淋巴细胞反常凋亡6.受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞通过形成合胞体促进CD4+淋巴细胞凋亡及解体7.受感染的CD4+淋巴细胞诱导未受感染的CD4+淋巴细胞凋亡
细胞凋亡的形态学改变和生化改变：12凋亡细胞特征性形态学改变，如细胞膜表面微绒毛消失及空泡化.、细胞体积缩小呈现固缩、染色质边集和凋亡小体等2.细胞凋亡的生化改变，如半胱天冬酶和内源性核酸内切酶的酶活性增高，可出现呈特征性的“梯”状条带等
比较参与两条经典凋亡信号通路的启动型和效应型caspase的异同：1.两条经典凋亡通路包括死亡受体介导的信号转导通路和线粒体介导的信号传导通路2.不同点为启动型caspase，参与死亡受体介导信号转导通路的启动型caspase为caspase8，参与线粒体介导信号转导通路的启动型caspase为caspase9 3.相同点为效应型caspase都是3、6、7
细胞周期的自身调控机制：细胞周期运转的驱动力量为周期素和周期素依赖性激酶1.cyclin家族至少包括11种。Cyclin作为调节亚基，需于催化亚基CDK结合形成复合物，激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动周期前行2.周期素依赖性激酶是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包括CDK1-CDK9。CDK激活依赖于cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态；CDK的灭活，除泛素化降解外，CKI可特异性抑制CDK活性3.细胞周期的抑制力量主要为CDK抑制因子，是特异抑制CDK的蛋白，包括Ink4家族（p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c）和Kip家族（p21kip1、p27kip1和p57kip2）。Ink4家族可特异性与CDK4/6结合，抑制其活性；Kip家族可广谱抑制CDK活性4.细胞周期检查点主要为DNA损伤检查点和DNA复制检查点，分别位于G1/S交界处和S/G2交界处，其功能是坚持DNA的质和量，使细胞周期精确和有序的进行
细胞凋亡的相关信号转导通路：1.死亡受体介导的凋亡通路，胞外TNF超家族的死亡配体如Fas配体和TNFα等与细胞死亡受体如Fas或TNFR结合，使受体三聚化并活化，通过Fas分子的死亡结构域募集衔接蛋白如TRADD和/或FADD。衔接蛋白可通过死亡效应域与procaspase-8形成死亡诱导信号复合物，即由FasL-Fas-procaspase-8串联构成的复合物。在复合体内高浓度的procaspase-8可发生自我剪接并活化，然后释放到胞质并启动caspase级联反应，导致细胞凋亡2.线粒体介导的凋亡通路，即死亡受体非依赖的凋亡通路，凋亡诱导信号如射线、化疗药和氧化应激及钙稳态失衡可作用于线粒体通透性转换孔，使线粒体跨膜电位的明显下降，线粒体膜通透性增高，促使线粒体释放凋亡启动因子（Cyto-C、AIF、Apaf-1）。进而诱导细胞凋亡3.内质网应激启动的凋亡通路，它是一种不同于死亡受体介导或线粒体介导细胞凋亡的新途径。适度的氧化应激或钙失衡可通过激活未折叠蛋白反应，以保护由内质网应激所引起的损伤，促进细胞增殖；如果影响因子较强或作用时间过长，则引起细胞凋亡
细胞凋亡的相关基因：1.Bcl-2家族：主要包括抗凋亡成员（Bcl-2和Bcl-X）促凋亡成员（Bax和Bak）BH3-only死亡蛋白，其相互作用决定了细胞死亡的阈值。Bcl-2是第一个被确认的抑凋亡基因，人Bcl-2蛋白和阻抑多种因素（射线、化学药物等）诱导的细胞凋亡。机制包括：A.直接抗氧化B.抑制线粒体释放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）C.抑制促凋亡性调节蛋白（Bax、Bak）作用D.抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活E.维持细胞钙稳态2.p53：包括野生型和突变型。野生型p53具有诱导细胞凋亡的功能，它编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白，主要在G1/S期交界处发挥检查点的功能，当其发现DNA损伤即引起G1期阻滞，并启动DNA修复；突变型p53丧失促进细胞凋亡3.其他：癌基因C-myc编码的蛋白具有双向的调节作用，作为重要的转录调节因子。C-myc即可激活介导细胞增殖的基因诱导细胞增殖，也可激活介导细胞凋亡的基因而诱导凋亡，细胞在其影响下增殖或凋亡主要取决于细胞接受
何种信号以及细胞所处的生长环境，如在C-myc基因表达后，细胞若无足够的生长因子对其持续作用则会发生凋亡；反之细胞就处于增殖状态
细胞凋亡的相关酶：1.半胱天冬酶caspase：又称凋亡蛋白酶，是细胞凋亡执行者，至少包括14种，可分为启动型caspase和效应型caspase两类，前者包括8~10，后者包括3、6和7。在细胞凋亡过程中caspase可发挥多种功能，包括A.灭活凋亡抑制蛋白（Bcl-2）B.直接作用于细胞结构并使之解体C.分解与细胞骨架构成相关的蛋白D.瓦解核结构成核碎片等，以导致凋亡细胞特征性的形态学改变2.内源性核酸内切酶：正常情况下是以无活性的酶原形式存在于胞核内，不出现DNA断裂。多数为Ca2+/Mg2+依赖的，但Zn2+可抑制其活性。凋亡诱导因素可通过启动信号转导，调控细胞内某些成分（Ca2+）激活内源性核酸内切酶，导致DNA断裂3.其他：据报道组织型谷氨酰胺酶亦与凋亡小体的形成有关。它通过催化γ谷氨酰与ε赖氨基交联形成稳定的构架，使内容物保留在凋亡小体内。另外在胞质Ca2+增加时，亦能活化定位于胞质的需钙蛋白酶，以参与酶的活化和膜的再塑等凋亡过程
细胞凋亡的相关信号：1.生理性凋亡信号：A.某些激素和细胞因子的直接作用：如糖皮质激素为淋巴细胞凋亡的典型信号；甲状腺素促进蝌蚪尾巴细胞凋亡而退化；TNF可诱导多种细胞凋亡B.某些激素和细胞因子的间接作用：如睾丸组织发育不良使睾酮不足，可致前列腺上皮细胞凋亡等2.病理性凋亡信号：A.一般认为能对细胞造成伤害的许多因素如生物及涉嫌、化学霉素、病毒感染、应激和化疗药等，甚至营养因素缺乏和过度功能都可诱导凋亡B.某些因素如化学促癌物、某些病毒（EB）等抑制凋亡
细胞凋亡的生理意义：1.保持正常生长发育：去除多余的，失去功能价值的细胞2.维持内环境稳态：清除异常的、突变的、衰老的细胞3.发挥积极的防御功能：消灭为病毒所感染的细胞，阻止病毒的复制
调控细胞周期与疾病的防治原则：细胞自动程序、检查机制或信息传递通路等任一环节出现故障，都可使细胞周期失控，导致各种异常。其中最常见为肿瘤，以癌为例：1.合理应用增殖相关信号，抑制促进增殖信号或/和提高抑制增殖信号可防治癌症2.抑制癌症发生发展中增高的细胞周期驱动力量cyclin和/或CDK的表达和活性可防治癌症3.提高癌症发生发展中低表达的CKI的表达和活性防治癌症4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点
调控细胞凋亡与疾病的防治原则：细胞凋亡是体内外因素触发细胞内预存的死亡程序，启动凋亡相关通路而导致的细胞死亡过程，其任一环节发生障碍均可促进和导致疾病。目前针对凋亡发生的各个环节探索调控细胞凋亡速率的方法和措施，以达到防治各种疾病的目的1.合理利用凋亡相关因素即凋亡信号，尝试调控促凋亡信号或抑凋亡信号以防治凋亡不足或过度相关疾病2.干预凋亡信号转导通路调控凋亡速率可防治其相关疾病3.调节相关基因，运用提高和降低凋亡相关基因表达的技术，通过调控凋亡速率防治其相关疾病4.调控凋亡相关的酶核酸内切酶和caspase，它们是调控细胞凋亡最为关键的酶，若抑制或提高它们的活性，可调控细胞凋亡影响其相关疾病
缺血-再灌注损伤时微血管口径改变的机制：1.缩血管物质增多：激活的中性粒细胞和血管内皮细胞可释放大量缩血管物质，如内皮素、血栓素A2（TXA2）、血管紧张素II等使微血管收缩而使口径缩小2.扩血管物质减少：由于血管内皮细胞受损，以致扩血管物质，如一氧化氮、前列环素（PGI2）等的合成与释放减少，导致微血管舒张障碍而使口径变小3.微血栓形成：血管内皮细胞受损使PGI2生成减少，而儿茶酚胺等因素可刺激血小板使TXA2合成增多，从而促使血栓形成和血管堵塞
心肌缺血-再灌注损伤后最易发生那种心律失常及机制：室性心率失常如室速和室颤等。其发生机制可能是：1.再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性，增强心肌折返2.Ca2+超载，可使动作电位平台期进入细胞内的Ca2+增加，出现一个持续性内向电流，造成传导减慢，触发多种心律失常3.自由基增多：导致ATP敏感性钾离子通道激活促进了再灌注性心律失
常的发生4.再灌注时被冲出的儿茶酚胺刺激α受体，可提高心肌细胞的自律性5.再灌注时积聚在细胞外的K+、乳酸等代谢产物被冲走，可促使心律失常的发生5.纤颤阈降低
再灌注导致钙超载对生物膜影响的机制：1.细胞膜损伤：使细胞膜对Ca2+通透性显著增强；再灌注时大量自由基引发的脂质过氧化反应，进一步加重膜结构的破坏；细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶而使膜磷脂降解，促使胞质Ca2+浓度升高2.线粒体膜损伤：缺氧使ATP减少，Na+进入线粒体增多，氧化磷酸化障碍，细胞色素氧化酶系统功能失调，电子传递链受损，使ATP生成减少3.肌浆网膜损伤：自由基的作用及膜磷脂的降解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能障碍，对Ca2+摄取减少，引起胞质Ca2+浓度升高
钙超载引起再灌注损伤的机制：1.细胞膜损伤：细胞内Ca2+增加可激活磷脂酶，使膜磷脂降解，造成细胞膜结构受损2.线粒体膜损伤：聚集在胞质内的Ca2+被线粒体摄取时可消耗大量ATP，同时进入线粒体的Ca2+与硫酸根化物结合，形成不溶性硫酸钙，既干扰线粒体的氧化磷酸化，又损伤线粒体膜而加重细胞能量代谢障碍3.蛋白酶激活：细胞内Ca2+增多可增强钙依赖性蛋白酶活性，从而促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使氧自由基生成增多4.加重酸中毒：细胞内Ca2+浓度升高可激活某些ATP酶，导致细胞高能硫酸盐水解，释放出大量H+，加重细胞内酸中毒
休克及休克的始动环节：休克是指严重失血失液、感染、创伤等强烈致病因子的作用下，有效循环血量急剧减少，组织血液灌流量严重不足，导致各重要生命器官的功能、代谢障碍及结构损害的全身性病历过程。引起有效循环血量减少的始动环节有三个，即血容量减少、血管床容量增加、心泵功能障碍
休克分期及各期特点：根据微循环机制，休克分为三期：微循环缺血期、微循环淤血期、微循环衰竭期。1.微循环缺血期由于交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺大量释放入血，兴奋β受体使A-V吻合支大量开放，大量血液经A-V吻合支直接流入微静脉，流经微循环营养通路的血流灌注量大大减少，导致微循环缺血缺氧。改期由于全身的小血管包括微动脉、微静脉、毛细血管前括约肌等强烈收缩引起痉挛，微循环变化特点为：痉挛。微循环前后闸门都强烈收缩引起痉挛，但前闸门收缩较后闸门强烈，毛细血管前阻力大大地大于后阻力。组织灌流特点：少灌少流，灌少于流。皮肤腹腔内脏器官缺血严重，患者临床表现为：面色苍白、四肢冰冷、出冷汗、脉搏细速、脉压减少、尿少、烦躁不安、血压下降或正常。2.微循环淤血期虽然交感-肾上腺髓质系统持续过度兴奋，但由于组织细胞长期缺氧，导致酸中毒，终末血管床对儿茶酚胺的反应性降低以及扩血管物质生成增多和白细胞黏附的改变，使微循环血液流速显著减慢，红细胞和血小板聚集，白细胞滚动、贴壁、嵌塞、血粘度增大，血液“泥化”瘀滞，微循环淤血，组织灌流量进一步减少，缺氧更为严重。此期微循环特点为：灌而少流，灌大于流，组织呈淤血性缺氧状态。临床表现出典型的休克综合征：血压进行性下降，心搏无力，心音低钝；神智淡漠，可进入昏迷；少尿；脉搏细速，静脉塌陷；皮肤可出现发绀、花斑3.微循环衰竭期可发生DIC或多器官功能衰竭。如并发DIC则对微循环和器官功能产生如下影响：A.微血栓阻塞微循环，使回心血量锐减，血容量进一步下降B.凝血纤溶产物（FDP等）增加血管通透性，引起血浆外渗C.出血，导致血容量进一步减少D.器官栓塞梗死，加重了器官功能障碍。该期微循环特点：微血管麻痹性扩张；微循环阻塞或出血，血流停止，不灌不流；平滑肌麻痹，对血管活性药物事情反应。临床表现为进行性顽固性低血压，浅表静脉塌陷，并发DIC或主要器官功能衰竭后表现，如出血、贫血、皮下瘀斑、呼吸困难、少尿或无尿、意思模糊、甚至昏迷
休克早期代偿意义：1.微静脉及肝、脾储血库收缩导致“自身输血”2.组织液返流入血管导致“自身输液”3.血液重新分布保证心脑等重要器官的血液供应。其他还有心收缩力增强，外周阻力增加，动脉血压维持正常
休克微循环淤血期失代偿机制：1.回心血量急剧减少。微循环血管床大量开放瘀滞，造成回
心血量锐减，心输出量血压进行性下降引起交感-肾上腺髓质更加强烈兴奋，使组织灌流量更低，形成恶性循环2.自身输液停止。毛细血管后阻力大于前阻力，以及大量扩血管物质释放入血引起血浆外渗，“自身输血”“自身输液”停止，血液浓缩3.心脑血液灌注量明显减少。当平均动脉压小于50mmHg时，心脑血管对血流量的自身调节作用丧失，导致冠脉和脑血管血液灌流量严重减少
休克时白细胞嵌顿在毛细血管静脉端的机制：微循环淤血期血流变慢，白细胞滚动、贴壁、黏附阻塞，轴流消失，血液浓缩，血压下降，这些是白细胞嵌塞的条件，中性粒细胞嵌塞受细胞的黏附分子所介导，主要有白细胞黏附分子CD11/CD18，它受PAF、补体、LTs及PGs激活后产生。ICA M-1和ELAM黏附分子受TNF、IL-1及LPs激活，起黏附配基的作用 休克时胃肠功能障碍促休克恶化机制：1.肠道淤血水肿，消化液分泌抑制，运动减弱，有利于肠道菌增殖2.肠黏膜糜烂，应激性溃疡3.屏障功能严重削弱，内毒素及细菌移位入血，引起肠源性内毒素血症、菌血症和脓毒症，内毒素血症可引起感染性休克的发生并激活巨噬细胞产生大量细胞因子，加重休克
休克与DIC关系：DIC可引起休克，休克晚期可发生DIC,二者互为因果，1.DIC→A.栓塞→回心血量↓B.心肌受损C.出血→血容量↓→CO↓D.补体释放E.组胺释放→血管扩张→外周阻力→→休克2.微循环衰竭期→A.血液黏滞度增加B.血流速度变慢C.酸中毒D.血管内皮受损→内源性凝血系统启动E.组织因子入血→外源性凝血系统激活→→DIC 感染性休克类型及特点：按血流行动力变化可分为高动力型和低动力型1.高动力型休克：临床表现为皮肤呈粉红色，温热而干燥，少尿，血压下降及乳酸酸中毒。其机制为A.β受体激活。感染性休克时交感-肾上腺髓质系统兴奋，CA分泌增多，后者作用于β受体使心肌收缩力增强，动-静脉短路开放，回心血量增多，心排出量增加B.外周血管扩张。感染性休克时机体产生大量TNFα，IL-1，NO或其他扩血管性位置（如PGE2、PGI2等）使外周血管扩张，外周阻力下降。2.低动力型休克：临床表现为皮肤苍白、四肢湿冷尿量减少、血压下降及乳酸酸中毒，类似于一般低容量性休克。其机制为：A.病原体毒素、、酸中毒及某些炎症介质可直接抑制或损伤心肌，使心肌收缩力减弱；微循环血液瘀滞导致回心血量减少，心排出量下降B.严重感染使交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋，缩血管物质生成增多，而扩血管物质生成减少，致使外周阻力增加 休克时细胞变化：活化和损伤变化。细胞活化可导致炎症介质表达增多而引起全身炎症反应综合征；细胞损伤主要表现为细胞膜离子泵功能障碍或通透性增高，使K+外流而Na+、Ca2+内流，膜电位下降，细胞水肿。线粒体肿胀、致密结构和嵴消失，钙盐沉着，甚至膜破裂；溶酶体肿胀、破裂并释放溶酶体酶，包括酸性蛋白酶（组织蛋白酶）和中性蛋白酶（胶原酶和弹性蛋白酶）以及β葡萄糖醛酸酶等，可引起细胞自溶
炎症细胞活化引起炎症介质泛滥的原因：感染或非感染因素刺激炎症细胞，可激活NF-kB、MAPK、JAK/STAT等多条细胞内信号转导通路，表达释放大量炎症介质。两者互为因果，引起“瀑布效应”引起炎症泛滥
DIC机制：酸中毒、缺氧、抗原-抗体复合物、严重感染、内毒素等因素可损伤血管内皮，内皮细胞受损可产生：1.促凝作用增强：A.损伤的血管内皮细胞可释放TF，启动凝血系统B.带负的的胶原暴露后可通过FXIIa激活内源性凝血系统2.血管内皮细胞的抗凝作用降低：A.TM/PC和HS/ATIII系统功能降低B.产生的TFPI减少3.血管内皮细胞的纤溶活性降低：血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多4.血管内皮损伤使NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制血小板黏附、聚集的功能降低5.胶原的暴露可使FXII激活，进一步激活激肽系统、补体系统等。激肽和补体的产物（C3a、C5a）也可促进DIC的发生
严重感染导致DIC的机制：1.内毒素及严重感染时产生的TNFα、LI-1等细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少，血管内
皮细胞表面的原抗凝状态变为促凝状态2.内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板黏附、活化、聚集并释放ADP、TXA2等进一步促进血小板的活化、聚集，促进微血栓的形成，此外，内毒素也可激活PAF，促进血小板的活化、聚集；3.严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞，激活的白细胞可释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤血管内皮细胞，并使其抗凝功能降低4.产生的细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。使生成血栓的溶解障碍，也与微血栓的形成有关。总之，严重感染时，由于机体凝血功能增强，抗凝及纤溶功能不足，血小板、白细胞激活等，使凝血与抗凝功能平衡紊乱，促进微血栓的形成，导致DIC发生、发展
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