药物合成化学论文
上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷
2 015 /2 016 学年第 一 学期
课程名称： 药物合成反应 课程代码： DZ0702011 论文题目：基于DNA G-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设
计研究进展
学生姓名： 王帅 孙贵救 孙玉星 钱萍萍 专业﹑学号： 制药工程
学院： 化学与环境工程学院
课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1. 论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，版面整洁美观。得分为90-100分。 2. 论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为80-89分。 3. 论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为70-79分。 4. 论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5. 达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期： 年 月 日
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药物合成化学论文
基于DNA G-四链体识别的抗肿瘤分子筛选及结构设计研究
进展
学生：孙贵救 王帅 孙玉星 钱萍萍 （上海应用技术大学化学与环境工程学院）
摘 要：以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物研究的热
点之一，DNA G-四链体结构的发现和现代分子生物学技术对其与癌症的关系的提示，为目前抗肿瘤药物研发提供了一个新的契机。能够诱导DNA形成G-四链体结构或者与G-四链体特异性结合并使之稳定的化合物有望抑制肿瘤细胞的生长，从而达到抗癌的作用。
关键词：生物靶；抗肿瘤药物；筛选；DNA G-四链体结构
Based on the DNA G - Four Chain Body Recognition Selection
and Structure Design of Antitumor is Reviewed
Student: Sun Guijiu Wang shuai Sun Yuxing Qian Pingping
（School of Chemical and Materials Engineering , Shanghai Institute of Technology
University）
Abstract:Based on the biological molecular targets for screening of antitumor drug lead
compounds is one of the hot topics in the study of antitumor drugs, the discovery of DNA G - four chain structure and modern molecular biology techniques for its relationship with the cancer suggest that for the antitumor drug development provides a new opportunity. Can induce DNA four chain structure or form G - and G - four chain body and the stability of the specific binding of compounds could inhibit the growth of tumor cells, so as to achieve the effect of anti-cancer.
Keywords:Biological target; Antitumor drugs; Screening; The DNA G - four chain structure
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恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病，近几十年来，抗肿瘤药物的研发已经取得了显著成功。抗肿瘤药物的研发中，以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物的研究热点之一[1]。如何快速、高效的寻找作用于特定靶标的药物，是目前药物研究亟待解决的瓶颈问题。DNA G-四链体结的发现及现代生物分子学技术对其生理功能的解释，为解决这一瓶颈提供了一个新的契机。1962年，Gellert等人首次发现了G-四链体结构[2]，直到20世纪90年代，伴随着端粒DNA结构的研究以及端粒酶活性与癌症关系的发现，对DNA G-四链体结构与功能的研究引起了人们极大的兴趣[3]。所谓G-四链体结构，是指富含鸟嘌呤（G）的DNA单链在一价阳离子（如K+）的诱导下通过G碱基间Hoogste- en氢键形成G-四集体，并进一步堆积成四链体结构[4]。
大量的研究表明，DNA –G四链体的出现与许多重要的生理过程密切相关，在人体内约有37万可以形成DNA G-四链体的基因序列[5]，它们位于双链DNA的延伸区域[6]，在一定条件下就可以折叠形成G-四链体[7]。而G-四链体的形成与其相关基因表达水平密切相关[8]，而且具有不同功能的蛋白，如核酸酶、解旋酶、溶解酶，与G-四链体也存在着特殊的相互作用[9]，尤为重要的是，G-四链体的形成选择性的引发了与整个癌细胞密切相关的很多生理功能的紊乱[9]，特别是端粒末端DNA G-四链体的形成，不仅阻止了端粒酶对端粒DNA的识别而且抑制了端粒酶活性的表达，从而达到促进肿瘤细胞死亡的作用；而且也阻碍了与端粒相关的蛋白质对其靶分子的正常识别，从而大大增加了基因组的不稳定性[10]，同时，G-四链体对癌细胞生长的潜在调控作用也都得到了有力的证实。由于人类基因启动区（例如：视网膜母细胞瘤易感基因、胰岛素、肌细胞特异性基因、血管内皮生长因子、缺氧诱导因子、脆性X精神发育迟滞基因）以及致癌基因都存在富含鸟嘌呤的序列，且都能形成G-四链体结构。因此，能够诱导DNA形成G-四链体结构或者G-四链体特异性结合，并使之稳定的化合物有望抑制肿瘤细胞的生长，从而达到抗癌的作用。以DNA G-四链体为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家密切关注的热点。
鉴于DNA G-四链体与恶性肿瘤的关系，科学家们一致认为：诱导DNA G-四链体结构稳定的化合物能够为发展新的抗肿瘤药物开辟一条行之有效的途径。科学家们已经开发出了许多能够使DNA G-四链体结构稳定的化合物，大部分化合物结构具有平面芳
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香大共轭体系且带正电荷，通常是与G-四链体的G-四集团平面通过π-π堆积和静电作用两种结合模式来稳定G-四链体的结构。这种π-π堆积的结合模式是区别于化合物与其它DNA的作用模式，并用于识别DNA G-四链体的一种独特方式，已为学者研究的较为透彻[11]。同时，带正电荷的化合物与DNA G-四链体之间通过静电相互作用也能够起到稳定G-四链体的作用。然而，由于DNA的立体异构、键的极性不同、糖苷扭转角的变化、连接回路不同、不同阳离子的配位作用都会导致G-四链体结构的不同，因此DNA G-四链体结构表现出多样性，如图一所示[12]，目前导致与4个沟槽相互作用的静电电势数据比较少，这方面的工作远远没有化合物和双链DNA的相互作用研究的透彻。对于中心金属离子对化合物与G-四链体的相互作用的影响的研究工作也很少，到目前为止，对于能够稳定G-四链体的化合物的结构设计主要遵循以上π-π堆积和静电作用两个原则。生物实验表明，对端粒DNA G-四链体结构具有稳定作用的这些化合物的确对端粒酶具有不同程度的控制能力，能够使肿瘤细胞的端粒随分裂逐渐缩短从而引发凋亡。因此有望被开发成抗肿瘤药物。目前已经有两个以DNA G-四链体为靶点的药物CX-3543和AS1411正在进行二期临床实验[13,14]下面就对近年来基于G-四链体为靶点进行抗肿瘤化合物的筛选以及结构设计进行综述。
1基于G-四链体的抗肿瘤化合物分子的结构筛选
化合物与DNA G-四链体结合后，其生物功能主要通过一些生化和生物实验来确定，而对二者相互作用体系进行结构方面的研究，来探讨小分子与DNA G-四链体结合的位点及形成复合物的稳定性，是针对DNA G-四链体的药物设计和开发的基础。目前研究小分子化合物与DNA G-四链体相互作用的主要手段有：吸收光谱、荧光光谱、圆二色谱、线二色谱、荧光共振能量转移、电喷雾质谱、等温滴定量热分析、核磁共振、X射线晶体衍射、离子淌度、凝胶电泳、甲基化印迹法，分子动力学模拟等方法。此外，研究小分子配体与DNA之间的结合能力可以通过荧光共振能量转移、表面等离子体共振、差热分析仪、恒温滴定微量热仪、分子动力学计算等方法或仪器进行。以上常用的方法在古练权、黄志纾课题组[15]的综述中有详细的介绍。在此主要介绍两种基于G-四链体对其配体结构特异性识别而对化合物进行结构筛选的研究方法，既基于核磁共振进行抗肿瘤化合物筛选方法以及计算机虚拟筛选。 1.1基于核磁共振的抗肿瘤化合物结构筛选
核磁共振是研究G-四链体DNA的最重要的方法之一。能够通过确定分子的精细结
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