量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；照有机溶剂残留量测定法(中国药典2000版二部附录Ⅷ P)测定，色谱柱为HP－624 (6%氰丙基苯—94%二甲基硅氧烷，30m ×0.53mm ×3μm)色谱柱；柱温40℃；进样口温度：180℃；检测器为氢离子火焰检测器（FID），检测器温度300℃，氢气45ml/min，空气350ml/min，尾吹气为氮气12ml/min；载气为氮气，流速5ml/min。照上述色谱条件，取对照品及供试品溶液各1μl注入气相色谱仪，依法测定。供试品溶液如显示甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃峰，分别量取各峰面积，按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.1％；乙醇不得过0.5％；异丙醇不得过0.1%；乙腈不得过0.041％，二氯甲烷不得过0.06％；四氢呋喃不得过0.072%。
【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。（注：因本品在溶液中不稳定，测定时应随时配制随时测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×150mm 5μ）；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L氢氧化钾溶液调pH 5.0）：乙腈＝100：1.5为流动相检测波长：293nm；柱温 25℃，流速：1ml/min，理论板数按比阿培南峰计算应不低于2000。
测定法 精密称取恒重样品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液,作为供试品溶液，取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图和峰面积，另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算本品的含量，即得。 二、法罗培南 1．合成合成
2、操作方法 (5Ｒ,6Ｓ) 6 [(Ｒ) 1 羟乙基] 2 [(Ｒ) 四氢 2 呋喃]青霉烯 3 羧酸单钠盐(1) 8(10ｇ)溶于0.062Ｌ二氯甲烷中,在室温下加入三苯磷(0.0375ｇ),四(三苯磷)钯(0.0375ｇ)和2 乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液(0.062Ｌ,0.5ｍｏｌ·Ｌ-1)。搅拌1ｈ,加入水,水—层用乙醚洗后,冷冻干燥。所得固体用反相色谱纯化,得白色粉状固体法罗培南(6.8ｇ),ｍｐ160～162℃,[α]20Ｄ+80°(Ｃ1.24,Ｈ2Ｏ)。
三、美罗培南 1．工艺流程图
2．操作方法
2．1．1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(5)
在反应瓶中加入碳酸氢钠(0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基环己-1,3-二酮(0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮气下,于室温加入四氢呋喃(5ml)、亚磷酸三乙酯(0.05ml,0.27mmol)、乙酸钯( )(0.01g,0.04mmol),反应5min,加入4(0.46g,0.76mmol)的四氢呋喃溶液(1ml),加热至35～37°C反应45min,加水(6ml)稀释,用二氯甲烷(5ml×3)洗涤,在32°C减压除去有机溶剂,得淡黄色水溶液,上大孔树脂柱纯化,以水-丙酮(2∶1)洗脱,干燥,得淡黄色粉末5(0.29g,65%)。FAB-MS、IR、1HNMR鉴定结构。
2．2．美罗培南(1)
在氢化瓶中,加入5(0.20g,0.34mmol)、四氢呋喃(3ml)和pH7.15的0.6mol/L3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)缓冲液(6ml),加入10%Pd-C(0.36g),在室温下氢化7h。将Pd-C滤去,用少量0.1mol/LMOPS缓冲液洗涤。滤液减压除去四氢呋喃,用二氯甲烷(5ml×3)洗涤,减压除去有机溶-丙酮(3∶1)洗脱,得化合物3(0.21g,72%),IR、1HNMR鉴定结构。 4、 5、
设备选型 生产控制方案
第五章 原辅料供应(比阿培南) 1、原辅材料及消耗、来源 序号 品 名 一 中间体B 1 MAP 2 3 4 5 6 7 中间体A 丙酮 乙腈 DMF 二氯甲烷 N，N-二异丙基乙胺 规 格 投料量 4.6g 5.94g 2.3g 18ml 18ml 1.8ml 2.1g 单耗 2465g 3184g 1233g 9648g 9648g 965ml 1126g 来 源 常州伊思特化工有限公司
二 1 2 3 4 5 6 7 三 1 2 3 2、
比阿培南粗品 中间体B 硅藻土 盐酸 异丙醇 锌粉 磷酸缓冲液 SP207大孔吸附树脂 比阿培南精品 比阿培南粗品 活性炭 无水乙醇 水电气动力消耗及供应
2.13g 4.2g 16.6g 140ml 40 50g 2.5g 7500ml 日本三菱化学 1000g 1250g 62.5g 187500ml 1250g 2465g 9744.2g 82180ml 第六章 公用工程辅助设施建设方案 1、总图
1．1．总图布置原则
根据生产工艺流程及防火、防爆、卫生要求进行平面布置，是工艺流程畅顺，并有利于工厂运输。 1．2．总图布置方案
本项目生产装置及辅助工程包括：比阿培南原料药生产、供水、供电、供热、供冷，成品库、原辅包材库。
2、给排水 按公司现有供水管网给排水。 3、供电 按公司现有供电管网供电 。 4、分析化验 由质量部完成。 5、土建工程
第七章 环境保护与安全生产
１、 本项目要求：本品为碳烯青霉系列高附加值产品，按１０万级进行ＧＭ
Ｐ设计认证。
２、 三废来源及处理方案 ２．１．废气：
２．１．１．生产中使用溶媒挥发产生的废气：本项目使用有机挥发原料有乙睛、丙酮、ＤＭＦ、二氯甲烷、乙醇，这些溶剂只有在打开容器是产生，自然会发不
会超过国家标准。防备措施为：减少库存，尽可能真空抽料、使用结束立即密封保存。
2．1．2．生产过程中产生的废气：无。
２．２．废液：主要是成品合成及精制产生的含酒精水溶液，乙丙醇水溶液，收集装桶销售。
２．３．废渣 ：微量的活性炭及中间体，收集处理。 ３．生产安全卫生
3．1．所有电器装置按防爆要求设计安装。
3，2．岗位人员全部配备防护面具、乳胶手套、三防工作服。 ４．消防：生产车间内配二氧化碳灭火器６台，共生产消防用。 第八章 企业组织与劳动定员 1、 工作制度
本设计生产天数250天，其余时间为设备检修、培训学习及公休日，每班8小时。 2、 劳动定员 4．人员来源及培训 第九章 项目实施进度 第十章 投资估算及资金来源 1．投资估算 2．
资金来源
企业自筹 申请基金
第十一章 经济效益评价 (一)、成本计算 /1000g （二）、产品价格 （三）经济效益计算 （四）动态分析 第十二章 建议及结论
目 录
第一章 总 论 ------------------------------------- 错误！未定义书签。
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