贺帮亮微生物生理学论文

浅谈微生物生理学研究进展

-----抗生素研究进展

安徽农业大学生命科学学院11应用生物科学一班贺帮亮 抗生素从1929年发展至今已经历了五个主要阶段：第一阶段，1929年，抗生素发展的开创起始阶段，此阶段的标志物质是青霉素，从此人们认识到了微生物代谢产物的拮抗作用；第二阶段，20世纪40年代初，是抗生素发展的黄金时代，这一时期的代表物质为链霉素，伺候人们掌握了系统筛选抗生素的技术；第三阶段，20世纪60年代后期开始，是半合成抗生素的时代，其代表物质为青霉素衍生物及头孢菌素衍生物，从此抗生素的种类大大丰富；第四阶段，20世纪70年代初，是微生物来源的其他生理物质时代，主要代表物质为酶抑制剂和免疫调节抑制剂，从此大大拓宽了微生物产物的应用范畴；第五阶段，20世纪80年代至今，是构建新抗生素基因工程菌的时代，开创了新的筛选抗生素时代。

也许这就是世界，它在给人类带来困苦和灾难的同时，也使人类的精神和智力得到了升华。从19世纪后期到20世纪初，疾病的病因得到科学家们的高度重视，许多病原菌开始被发现。但要杀灭它们却十分困难。因为人类研制的药物不仅要杀灭病原菌，而且应对人体本身不造成伤害。

霉

在很早以前，中国就开始了利用“霉”治疗疾病的历史。早期人们对“霉”并不了解，只知用麦曲可以治疗消化系统疾病。近年的研究证明，“霉”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌——“红米霉”。数世纪前，欧洲、南美等地也曾应用发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病。所以用“霉”治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓的微生物代谢物和抗生物质而已。

19世纪后期，随着疾病的细菌理论被逐步接纳，人们希望能通过药物杀死致病菌，科学家开始了抗生素的探索历程。1871年，英国外科医生李斯特发现一种奇怪的现象，被霉菌污染的尿液里细菌不能生长。19世纪90年代，德国医生Rudolf Emmerich 和 Oscar Low首次发现了一种有效的治疗药物，一种来自于微生物的绿脓菌酶。这是在医院里使用的第一种抗生素，但是让人遗憾的是这种抗生素抗菌效力有限，对多数感染治疗无效。

磺胺药

1908年，磺胺作为偶氮染料的中间体被合成出来。1932年, 德国化学家多马克（合成了红色偶氮化合物百浪多息——第一个磺胺药。为了证实百浪多息的杀菌效果, 多马克做了一项对比试验：给一群健康的小鼠注射溶血性链球菌,然后将这些小鼠分成两组,其中一组注射百浪多息,另一组什么都不注射。不一会儿,没有注射百浪多息的那组小鼠全部死去,而注射百浪多息的那组小鼠有的还存活,有的即使死去但生存时间延长了许多。这一划时代的发现于1935年发表

以后轰动了全世界的医药界。不久，法国科学家阐明了百浪多息的抑菌作用机制——在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致。由于发明了磺胺药,多马克于1939年被授予诺贝尔生理学或医学奖。由于当时德国正处在法西斯统治之下,他没能亲自接受这个奖项。直到第二次世界大战结束后,他才赶到瑞典斯德哥尔摩正式领取诺贝尔奖。为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性，欧美各国科学家对其结构进行了多方面的改造，合成了数以千计的磺胺化合物，从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药。

青霉素

1928年弗莱明在英国伦敦圣玛丽医院任职时，无意中发现在一个被污染的培养皿中，培养的葡萄球菌的生长竟被一种青绿色的霉菌（青霉菌）所抑制。弗莱明据此推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于这种抑菌物质由青霉菌分泌，因此弗莱明将其命名为青霉素。1929年，弗莱明将观察到的现象发表在《英国实验病理学期刊》，但当时并没人理会这个医学史上的重大发现。直到1938年才引起澳洲病理学家弗洛里和牛津大学生化学家钱恩的注意。弗洛里小组首先进行了一系列动物药物吸收和毒性实验，然后用感染了大剂量链球菌的小鼠做了一系列的实验。结果显示，没有注射青霉素的小鼠18小时后死亡，而注射了青霉素的小鼠都存活了下来。实验结果证明，他们得到的青霉素稀释三千万倍仍然有效。青霉素抗菌作用比当时最厉害的磺胺类药物还大9倍，比弗莱明当初提纯的青霉

素粉末有效率高一千倍，而且没有明显毒性。实验证实青霉素能够治疗细菌感染，终于让青霉素的发现不至被埋没。1940年，青霉素开始进入临床试验阶段。在首次临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却非常惊人。人们也不再怀疑青霉素强大的抗菌功效，感染性疾病的治疗得以发生巨大的变革。此后，一系列临床试验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染均有疗效。青霉素的发现正值第二次世界大战期间，防止战伤感染的药品是十分重要的战略物资，青霉素的大规模生产迫在眉睫。1942年，弗洛里和钱恩发明了普鲁卡因青霉素的生产过程，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的特效药品。1943年青霉素完成了商业化生产并正式进入临床治疗。正是由于有了青霉素才挽救了成千上万士兵的生命。青霉素是第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效分享了诺贝尔生理学或医学奖的殊荣。

链霉素

1943年，美国微生物学家瓦克斯曼从土壤细菌中发现了链霉素。这是一种新型抗菌素，被称为氨基糖甙类。当时，虽然青霉素对感染产生了不可思议的治疗作用，但肺结核仍然无法治疗，医生对此束手无策。链霉素的问世让肺结核不再可怕。虽然在服用链霉素过程中会产生严重的不良反应，但是链霉素最重要的意义是它改变了肺结核的预后。采用链霉素是肺结核治疗史上的重大改革。因此瓦克斯曼也获