① 针对课题一、二、三筛选出的2-3种具较好应用前景的纳米材料，选取乳腺癌或胰腺癌的体内及体外模型，进行全面的短、长期体内、外药效学研究。考察药理作用的强弱和范围(量-效关系、时-效关系)，明确纳米材料的有效性和优效性。
② 针对课题一、二、三筛选出的纳米材料，在动物体内及细胞内同步可视化定性、定量、“时-空耦合”进行纳米材料的代谢行为研究。研究纳米材料在体内、肿瘤微环境内、靶细胞内的分布和代谢动力学，以及在体内跨越生物屏障的机制。同时并考察纳米材料作为化疗辅助药物对原化疗药物代谢行为的影响，以及协同增效后是否会产生新的生物安全性问题。
③ 总结归纳纳米材料各种理化性质和功能化修饰对其在体内、肿瘤微环境内及靶细胞内的代谢动力学、靶向性、环境响应性及药效的影响。从动物整体水平、细胞水平、分子水平等不同层次上，研究纳米材料在肿瘤微环境中的药物释放动力学，药物释放过程中纳米材料的自身行为特点，纳米特性对细胞内膜囊泡输运和细胞器靶向的影响；归纳不同理化特性的纳米材料与靶细胞和靶分子（细胞外基质成分、靶蛋白、靶基因）的作用特点及规律，阐明其“性能-代谢行为”规律。
④ 结合核磁共振与色谱-质谱分析技术，建立适用于研究纳米材料生物效应的体液、细胞和组织原位定量代谢组分析方法，用于研究作用于肿瘤微环境的纳米材料对肿瘤细胞、肿瘤组织及动物整体代谢等多个层次的影响，在分子水平上阐明与纳米材料生物学效应相关的代谢网络和调控机制。
二、预期目标
1、总体目标
面向国家在人类重大疾病和纳米生物医学领域的战略需求，针对肿瘤研究前沿和热点问题，拟通过本项目的实施，发展基于肿瘤微环境调节功能的、具有重要应用前景的功能纳米材料，为解决“病人长期带瘤生存并改善其生存质量”这一肿瘤治疗新策略中的关键科学问题提供基础理论支持。结合肿瘤学重大科学问题和纳米生物技术，设计并合成一系列具有自主知识产权、高效、安全的针对肿瘤微环境治疗的抗肿瘤功能纳米材料；在分子、细胞、组织和整体动物水平上揭示功能纳米材料调控肿瘤微环境、实现高效抗肿瘤的作用方式及其机理；阐明功能纳米材料的“性能-代谢行为-安全性”规律；在应用纳米技术改善乳腺癌和胰腺癌治疗现状的应用基础研究方面，取得一批重要的原创性成果；培养一批具有国际影响的学术带头人，提高我国纳米生物医药技术的国际竞争力。
2、五年预期目标
（1）在肿瘤治疗新策略方面
① 揭示功能纳米材料调控肿瘤微环境、实现高效抗肿瘤的机理，力争在纳米技术改善乳腺癌和胰腺癌治疗效果的理论上取得突破性进展。
② 采用高靶向、多靶点综合治疗肿瘤微环境的新策略，力争构建安全、长效，并具有抗肿瘤转移的功能纳米材料，力争在联合传统放化疗方法，及改善乳腺癌手术预后效果上取得突破。
③ 研究设计一批具有潜在针对肿瘤微环境进行治疗的高效低毒的多功能纳米材料，为产生一批改善肿瘤治疗效果的、具有潜在应用潜力和临床开发价值的纳米前体药物奠定基础。 （2）在研究成果方面
① 获得拥有自主知识产权，具有潜在应用价值的肿瘤微环境响应和调控型功能纳米材料6-8种；获得3种以上对乳腺癌及胰腺癌等恶性肿瘤具有显著抑制效果的高效低毒功能纳米材料。
②针对肿瘤微环境中的重要靶标分子，建立可实现乳腺癌及胰腺癌早期检测
及肿瘤微环境可视化监测治疗的原创技术。
③ 在功能化纳米材料调控肿瘤微环境间质及间质细胞的分子机制上，阐明纳米材料和关键生物大分子的作用模式和分子理论模型，力争取得创新性的突破。
④ 初步建立微环境调控型纳米材料的“抑瘤性能-代谢行为-安全性”评价体系，完成1–2个最具开发前景的抗肿瘤功能纳米材料的代谢过程与生物安全性研究。
⑤ 取得一批具有国际影响的原创性成果，力争在国际重要学术刊物，包括在Science或Nature系列期刊上发表高质量论文100篇以上，申请国内外专利20-30项。
⑥ 培养一批有国际影响的中、青年学术带头人和学术骨干，培养硕士研究生40名、博士研究生30名和博士后10名。
三、研究方案
1、学术思路
围绕采用纳米技术，设计、构建高效低毒调控肿瘤微环境的抗肿瘤功能纳米材料，提高肿瘤治疗效果这一中心目标，结合拟解决的关键科学问题，确定本项目的学术思路为：重点针对两种肿瘤（乳腺癌和胰腺癌）的微环境特征，采用三种技术手段（微环境响应型靶向、多靶点综合治疗、可视诊断治疗一体化），构建六种以上具有全新结构和特性的功能性纳米材料，在多层次评价其代谢行为和安全性的基础上，实现显著提高乳腺癌和胰腺癌治疗效果的最终目标(学术思路见图1)。
图1：项目的总体学术思路
2、研究方案
（1）肿瘤微环境响应型功能纳米材料的设计、合成及表征
① 针对设计、构建具有调控肿瘤微环境生物特性的功能纳米材料的需要，采用高分子材料学、生物材料学及有机合成等方法和原理，通过分子设计、改性和修饰等技术，合成高生物相容性的多功能新型医用纳米材料，包括碳纳米材料、
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