甾体5α-还原酶抑制剂

模型的第一步。所有分子数据集的三维架构都是用Chemdraw Ultra 8.0构造建模的。(86)-(89)在研究中，因为架构有全球最小值，能量最小化被分子力学(MM2)和半经验方法(AM1)所共同结合。汉密尔顿近似值奥斯汀模型1(AM1)被用于缩小架构，以大袋数据集所要求的最小能量值。(90)-(91)

在各种数据集中所有分子的对齐是另外一个最终3D- QSAR模型建设的关键步骤。在3D-QSAR研究中，有关最有效化合物的使用有一个公共的准则被用于目的的一致化。(92)在一些研究中，临床用非那雄胺也使用这种数据集对齐。(36)-(40)

所有的排列结构转换都使用Vega ZZ软件的其他文件格式(93)

4.4. 3D-QSAR Models三维定量构效关系模型

最初，三维图的40x40x40尺寸起源于(-20,-20,-20)，被所有训练集分子逐渐包围。(94)这些图的空间位阻和静电性能都在被使用。

所有的数据集分子，包括测试集的空间位阻和静电势的产生，都使用这些图。(95)红点表示的立体体积大的取代基的存在，而蓝点表示不大的取代基，使复合物与目标更好的互相影响。(64)(66)

4.5. Statistical Analyses统计学分析

一个偏最小二乘（PLS）法，多元回归分析的扩展，用于三维定量构效关系的描述，其中SOMFA描述符作为独立变量和抑制活性值因变量。用留一交叉验证（LOO）选项进行最优数量的组件，以用于最终的分析。

在对构建的QSAR模型进行性能评价时，在定量构效关系研究领域有一个常用的方法：Tropsha如下。建议应有预测的QSAR模型的交叉验证相关系数Rcv2（Q2）1范围内的值，表明一个完美的模型误差的预测小于0，而且分配的模型中的每个化合物的活度大于误差。(96)F值越大，表明QSAR模型的统计学概率越大。(97)-(100)

5. RESULTS AND DISCUSSION OF 3D-QSAR STUDIES ON STEROIDAL 5α-REDUCTASE INHIBITORS甾体5α-还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究的结论和研讨

5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II

非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II的抑制剂

包含非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II抑制剂的数据集的3D-QSAR研究参考了Rasmusson et al.(70)和 Liang et al.(71)被我们小组发表的文章(2010)。(36)(37)

图3.为构建的甾体5 -还原酶-II抑制剂而对4-氮杂甾体衍生物中对静电和空间位阻有要求。

图4.临床用的依立雄胺(1)支撑3-羧基类固醇(2)构成3D-QSAR研究的支架

选择出来的4-氮杂甾体与临床用非那和预测能力。R2周围高密度的蓝点显示负雄胺具有结构相似性(图2)。 电基团与甾体5α-还原酶-II相互作用的需求。

最好的模型的统计分析采用PLS分析，我们的研究显示，复合物对甾体5α-还显示出了良好的交叉验证相关系数Q2原酶-II具有强有力的抑制活动时，一个不大（0.783），非验证相关系数R2值（0.806），的正电性取代基与R1相关性良好，同时一和高F-test值（87.282），具有良好的相关性个大的负电型取代基与R2关系良好。

图5.为构建有力的甾体5 -还原酶-II抑制剂而对3-羧基类固醇的静电和空间位阻有要求。 化辅因子之间的静电相互作用，产生了竞争5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) 性的甾体5α-还原酶-II抑制剂。不饱和3-羧As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II 基类固醇与依立雄胺，一种临床用药，有物依立雄胺类似物（3-羧基甾体化合物）作为理结构相似性(图4)。 甾体5α-还原酶-II的抑制剂 我们小组研究了一个3D-QSAR不饱和

Holt et al.(72)声称一系列不饱和的3-羧的3-羧基类固醇数据集(2009)。(38)最好的基类固醇有良好的羧酸盐和带正电荷的氧模型统计分析是采用PLS分析，显示了非常

好的交叉验证相关系数Q2 (0.693)，非验证相关系数R2数值为(0.732)，以及高F-test数值(43.816)，伴随着良好的相关性和预测能力。

3D-QSAR的立体图显示了高密度的红点在取代R，表示有利空间的相互作用是由于其侧链分支造成的。高密度的蓝点周围的R表示电负性取代基的最佳抑制活性的需求。研究表明一个不大的电负性取代基与C-3和较大的电负性取代基以及Δ(3-4,5-6,11-12)有着和甾体5α-还原酶-II抑制剂活性复合物之间的良好关系。

5.3. Pregnane Derivatives As Inhibitors of Human Steroidal 5α-Reductase-II

孕烷衍生物作为人类的甾体5α-还原酶-II的抑制剂

Cabeza et al.报告称合成和孕烷衍生物系列的人类甾体5α还原酶-II抑制剂活性具有结构多样性和效能。(73)-(79)最好的模型统计分析是采用PLS分析，显示了非常好的交叉验证相关系数Q2 (0.881)，非验证相关系数R2数值为(0.893)，以及高F-test数值(175.527)，伴随着良好的相关性和预测能力。(39)

三维定量构效关系的空间图显示一坨红点在C-3、C-6和C-17的甾体构架处，说明优良的相互作用的大型取代基存在。同时，在静电势图中，类固醇构架的C-3，C-6，C-16，C-17周围的一坨蓝点显示了电负性取代基的存在，而在C-4和C-16附近的一些红点显示正电性基团存在，这有利于和酶的相互作用。

6-7的不饱和度并没有什么深远的的影响，而在16-17结果化合物具有优良的抑制性活性。图7的分子结构图是通过可视化的空间位阻和静电孕烷衍生物的图设计的。一个QSAR的研究表明，一个庞大的电负性取代基在C-6和C-17和C-4和C-16以及Δ（16,17）与和甾体5α-还原酶-II有良好相互作用关系。

5.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5α-Reductase 6-氮杂类甾醇作为甾体5α-还原酶的两个亚型的双重抑制剂

Frye et al.(80)-(82)发布了不同的6 -氮杂甾族(图8)作为甾体5α-还原酶-I和-II的双重抑制剂的合成与生物评价

一个3D-QSAR研究是在选出来的氮杂甾族数据的基础上为两个亚型的甾体5α-还原酶比较6-氮杂甾族产生药效的模型来建立的。(20)还原酶Ⅱ的结构相似性与令人满意的相关性和良好的预测和测试是能力选择的标准。

因为对比模型的发展，甾体5α-还原酶-I的静电主图，同样的分子被用于甾体5α-还原酶-I和-II的实验集。较少的蓝点在取代基R1和R2被发现。另外，在红点附近，也发现了一些蓝点，表示R3的分支有了选择性和有效的甾体5α-还原酶-I设计的电负性功能。甾体5α-还原酶-II的静电图也显示一些蓝色的点在C-3的甾核存在，确定电负性取代基存在，而红点围绕R1和R2指定为与甾体5α-还原酶-II的正电性取代基存在良性互动。

R3附近的一群红点显示了有效可选的甾体5α-还原酶-II抑制剂活动伴随正电性分支的正电性取代基的存在。甾体5α-还原酶-II的空间主图还显示，存在一群蓝点在“R1”和“R2”在甾体骨架处，说明空间的相互作用的不利于甾体5α-还原酶-II抑制剂的活性。一簇红点在取代基R3处，显示由于膨胀/分支侧链，有利的空间相互作用，而在附近几个蓝点表示不利的空间相互作用。

伴随-CH3和-CI的R1和R2区域致使复合物拥有增强的5α-还原酶-I抑制剂活动，同时存在微弱的5α-还原酶-II抑制剂活动的降低。

因此，上述替换后显示的完整的分析表明减少甾体5α-还原酶-II同时，观察甾体5α-还原酶-I抑制性被显著提高。总而言之，建议的组合体为设计新的具有强大的，选择性的抑制活性甾体类分子是可以接受的。可见的分子结构的甾体5α还原酶-I和二异构体的空间位阻和静电的图分别是图9和10所示的设计。

图6.目前的3D-QSAR研究中采用不同的孕烷支架作为代表性结构。

图7.为构建有力的人类甾体5α-还原酶-II抑制剂而对孕烷衍生物的静电和空间位阻有要求