仿制药质量一致性评价工作到底有多难

仿制药质量一致性评价工作到底有多难

作者：dts1014

1、写在药苑春秋而不是政策法规。

2、友情提示：文章较长，请开启一目十行模式。

进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2016年2月20日国务院办公厅印发的《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发办2016第8号文），作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品生产企业又一次被推到舞台中央，没有退路。不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。这个早在2012年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？

2012年的仿制药质量一致性评价

说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2012年中旬，为落实国家药品安全“十二五规划”，提高我国仿制药质量，根据国家食品药品监督管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价项目办公室”，全面负责仿制药一致性工作；

? 2012年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公室（下称“办公室”）

? 2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的计划，即2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点，到2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。

? 2013年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性评价工作，仿制药一致性评价工作进入实质性阶段；

? 2013年12月31日，办公室发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。

按照国食药监注[2013]34号的文的要求和中检所的任务部署，2014年本该是仿制药一致性评价工作循序渐进开展的关键一年，但是到2014年上旬，这项工作却戛然而止。现在回过头来究其原因，一方面是由于药品审评严重积压这一现状压缩了各级药监部门进行仿制药一致性评价工作的空间；另一方面本就超负荷工作的省、市一级的药检所除了日常检验工作外，又时不时的面临毒胶囊、银杏叶等突发状况无法按时完成交予的一致性评价任务；同时，由于34号文并未详细制定仿制药一致性研究的评价系统，也没有推出参比制剂的列表，更加没有规定参与一致性评价品种的“关门时间”，完成仿制药一致性评价后的品种市场地位等，造成参与一致性评价的各方自觉性和主动性不高。因此，本来顺风顺水可以早早开始的仿制药质量一致性评价在2014年中戛然而止。

再次拉开的大幕的仿制药质量一致性评价

2015年8月18日，“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，国发〔2015〕44“号这一影响未来几年行业走向的意见发布，其中明确要求推进仿制药质量一致性评价；紧接着44号文，CFDA又于2015年10月30日发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》、《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》三个指导原则；2015年11月8日，CFDA出台了”关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年 第231号) “，意见稿中规定，对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。

随后，国务院办公厅于2016年2月20日印发了国发办2016 8号文《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，将仿制药一致性评价工作上升到国家层面。

2015年的仿制药一致性评价工作，伴随着药品审评审批制度改革来势汹汹，不仅规定了企业为主体，更是规定了“关门时间”。这项工作的重新展开，像CFDA给2012~2015年间的工作补课：在一系列扑面而来的新知识需要学习和消化的同时，涉及到仿制药一致性评价这个重点难点的课时，CFDA虽然课间讲解有限，但是布置了一系列的有难度的课后作业，完成不了就要受罚，甚至是要退学。在如此短的时间内完成如此困难的工作，大家都想尽早动手尽早参与。但是企业在想要着手进行一致性评价的同时，却发现现有的政策环境下开展

此项工作，遇到的困难与2012年相比，不仅没有得到改善，在某些方面反而愈加困难和棘手。企业经过调研后甚至发现，这个仿制药质量一致性评价工作，除了需要大量的资金外，整个工作的全过程，不管是从参比制剂的选择、到生物等效性试验的开展，还是最后一致性评价结果申报，都是对现有政策环境和技术要求或大或小的挑战，有太多的政策掣肘，有太多的不确定因素，让企业真正体会到什么叫做心有余而力不足。

参比制剂的选择、申报和获得

参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择是否得当，影响着后续一致性评价工作的开展和一致性评价工作的成败。按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》对仿制药的定义，仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品，参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。在选择参比制剂的时，我们首先面临的是没有类似FDA“橙皮书”的官方数据，无法方便、直观、系统的找到可以作为参比制剂的原研药（或者仿制药）；其次，由于历史原因，按照目前执行的《药品注册管理办法》体系下，国内市场上充斥着大量改酸根、改碱基、改剂型、改规格的新药，后续跟随这些“新药”上市的仿制药和一些中国特色的品种比如黄连素片，完全无法找到“原研药”作为参比制剂；再者，根据统计，2007年之前国家基本药物目录中涉及的固体制剂大约300个品种，17000余个文号，数量之大，令人咋舌。如果每个企业分别按照2015年10月CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》的意见独立寻找参比制剂，可以想象到时参比制剂“百家争鸣，百花齐放”的场景，难以统一。最后，参比制剂的选择几乎不能推荐和