痛风与动脉粥样硬化关系的最新研究进展

痛风与动脉粥样硬化关系的最新研究进展

时间:2012-10-09

摘要：痛风又称“高尿酸血症”，是人体内嘌呤物质的代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应。近些年来，痛风与动脉粥样硬化的关系越来越受到人们的关注，现就这一方面国内外的最新研究进展情况做一综述。

关键词：痛风 动脉粥样硬化 心血管疾病 高尿酸血症 0引言

对于痛风的最初认识可以追溯到1679年，当时Van Leeuwenhoek第一次描绘出痛风石的图纸，其依据是他本人对于显微镜下晶体结构研究的发现，而那时的他对于这种晶体结构却一无所知[1]。一个多世纪以前，Wollaston确定了这种结晶是尿酸钠，其发现在1797年首次公开发表。在过去了半个世纪后，Alfred Garrod证明了血清中尿酸的升高可以作为痛风的一个诊断指标[2]。的标志。1854年，在随后的一个里程碑式的研究‘Uric Acid Thread Experiment’中，Garrod成功的从痛风患者的血清中分离出了尿酸晶体[3]。自此以后，我们对于痛风与其他疾病之间的关系了解更加全面，但是随着大量数据的积累，汇总与分析后，痛风与动脉粥样硬化的关系变得越来越复杂。 一 、痛风是心血管疾病的危险因素

有强有力的证据证明痛风与高尿酸血症是心血管疾病的危险因素，并且在这方面的认识也得到了广大医学工作者的认可，来自于Framingham的随访32年的一项研究资料显示，患有痛风的男性患者与不患有痛风的男性患者相比，其罹患冠心病的概率要高出60%[4]。患有急性心肌梗死的患者的危险比同样是患有通风的患者是不患有通风的患者的1.35倍。有趣的是在对于单纯拥有高尿酸血症却不患痛风的患者的MRFIT研究却发现其心血管疾病相关的死亡率，急性心肌梗死的死亡率或者是冠心病的总死亡率都没有明显的差异[5]。

总结来说，不是高尿酸血症而是痛风本身的一些性质的存在成为心血管疾病死亡率的危险因素。最近的来自于关于成年人的冠心病发展的研究(CARDIA) ,将近有3000个无基础心血管疾病额参加研究的男女（平均年龄40岁），随访15年，发现升高的血尿酸是亚临床动脉粥样硬化（以冠状动脉的钙化程度为检测指标）的重要危险因素[6]。这种现象即使是在一些诸如代谢综合症，糖尿病，高血压和高脂血症等相关因素被控制后，仍然可以被看到[7]。因此可以看出，即使没有任何临床症状，高尿酸血症也是对心血管疾病存在一定的影响的。根据以上的研究数据，毫无疑问痛风和高尿酸血症对于心血管疾病来说是危险因素。

二 、痛风与冠心病之间的病理生理关系

痛风性关节炎是由于尿酸钠晶体（MSUs）在关节和结缔组织中沉积而引起的[8]。痛风耀斑发生促使了沉积在关节中的尿酸钠晶体的释放，进而引发了以急性痛风性关节炎为临床特征的炎症释放流

[9]。虽然在这个急性过程中，痛风耀斑是自限性的，Pascual

发现，在整个双相时期，残留的尿酸钠

晶体持续刺激而存在慢性的炎症反应。最近的一项通过运用核磁共振及超声波手段来观察关节在双相时期被侵蚀的变化情况也证实了这种慢性持续性的炎症活动的存在[10]。

尿酸是一种重要的抗氧化剂，清除由超氧化物和一氧化氮反应所产生的过氧化产物[11]。然而，尿酸跟氧化应激之间有更复杂的关系。在体的研究表明尿酸可以诱导内皮功能障碍[12]。正常情况下存在血管壁中的胆固醇被转移到肝脏中进行代谢，而炎症，氧化应激，脂蛋白与动脉粥样硬化的致病关系就是逆向的胆固醇转移过程[13]。 三 、基因的作用

痛风的基因方面的研究及其与动脉粥样硬化的关系仍然是一个研究的新兴领域。尿酸和痛风的基因位点已经被确定与转运蛋白有关，从而调控血清尿酸水平[14]。另外，Framingham的心脏研究数据得出血清尿酸水平有63%的遗传性[15]。最近的一项对1955名高血压患者的广泛基因组分析这些也支持以上的数据，这个分析通过对观察已经有心血管疾病危险因素且尿酸升高的患者的遗传率[16]。

四、 降低尿酸对心血管功能的影响

一些药物可以用来治疗痛风引起的高尿酸血症，除了可以降低尿酸水平以外，它们是否可以降低心血管疾病的危险性也同样备受关注。一系列的关于动物和人类的研究预示着它们可能具有这个功能。被诱导为高尿酸血症的老鼠在三周以后患上了高血压，而对照组的血压正常[17]。这些高血压大鼠用别嘌呤醇治疗或有oxonic酸撤回。在这两种情况下，尿酸水平都降低了，同时血压也降低了。然而，这些数据并不完全一致，至少有两个不同的对于狗的再灌注诱导的心律失常及心肌梗死后别嘌呤醇治疗研究没有能够证明其保护作用，尤其是在一些严重的缺血期[18]。

在人体，别嘌呤醇对于高尿酸症的患者的血管内皮功能是有益的。在一项类似上述研究中。在慢性心衰且伴有高尿酸血症的患者接受别嘌呤醇治疗后，不管是在血管的舒缩功能还是血流方面都有改善[19]。行冠状动脉搭桥手术的病人，别嘌呤醇预处理后与安慰剂组对比可以降低脂质过氧化反应。但是，一个140例应用别嘌呤醇治疗缺血性心脏病的随机双盲治疗研究证实可以扩大梗死面积，这在某种程度上削减了上述数据说服力。 五、未来展望

理解痛风与动脉粥样硬化之间的病理生理联系的主要益处在于我们可以就此提出预防策略。建议改变生活方式，例如平衡饮食，积极锻炼和控制体重，这些对心血管系统有很大的好处。但是如果这些干预措施都失败了，又会发生些什么呢？患有痛风的患者应该接受终身的降低尿酸治疗。如果这些干预措施同时对心血管有好处，那么对于痛风患者的药物治疗就变得更加必须了。可是不幸的是，我们目前对于降低尿酸对心血管疾病的影响的理解仍然知识基于我们应用别嘌呤醇治疗的经验，所以不能够给予结论性的推荐。但是，目前还有几种降低尿酸的药物，如聚乙二醇尿酸酶，非布所坦，尿酸转运蛋白1抑制剂和其他正在开发中的药物。无论对于痛风患者，临床医生还是痛风领域的研究者来说，这都是一个给我们更多期待与希望的时代。 参考文献

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2 Garrod AB. Observations on certain pathological conditions of the blood and urine in gout, rheumatism and Bright’s disease. Trans Med Chir Soc Edinburgh 1848;31:83–97. 3 Garrod AB. On the blood and effused fluids in gout, rheumatism and Bright’s disease. Trans Med Chir Soc Edinb 1854;37:49–59.

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patients with gout who have normal plain radiographs. Rheumatology 2009;48: 1442–6. 11 Squadrito GL, Cueto R, Splenser AE et al. Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of neuroprotection by uric acid. Arch Biochem Biophys 2000;376:333–7.

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15 Yang Q, Guo CY, Cupples LA, Levy D, Wilson PW, Fox CS. Genome-wide search for genes affecting serum uric acid levels: the Framingham Heart Study. Metabolism 2005;54:1435–41. 16 Wallace C, Newhouse SJ, Braund P et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet 2008;82:139–49.

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18 Reimer KA, Jennings RB. Failure of the xanthine oxidase inhibitor allopurinol to limit infarct size after ischemia and reperfusion in dogs. Circulation 1985;71:1069–75. 19 Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with

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