肝星状细胞在肝纤维化治疗中的研究进展(2)

基质蛋白酶，可分为四个亚型：①胶原酶。②明胶酶。③基质溶酶。④其他。活化的 HS C是 E M的主产细胞， C能分泌基质金属蛋白酶( P ) MM S和组织金属蛋白酶抑制剂( I S, E M降解异 TMP )使 C常，而肝细胞的正常功能和 H C能保持静止状态，均有赖于 SDse隙的正常间质成分。 i间 s

() 5视黄醇缺失： C活化的另一个显著表现之一就是细胞 HS内视黄醇缺失。有研究认为，视黄醇的缺失是肝脏毒物所致脂质过氧化引起，是肝纤维化过程中的副反应，不是肝纤维化的仅而

3 H C与肝纤维化治疗 S肝纤维化是慢性肝损伤后的修复反应过程，长期以来缺乏有效且特异性的治疗手段，临床上始终难以获得令人满意的疗效。

起因或促发因素。然而 C s/等则认为肝内视黄醇代谢产物视 auq 黄酸的增多能活化 H C S,同时视黄酸也能调节 I型胶原的表达， 抑制 MMI。 P在肝纤维化发展中起重要作用。13 HS的凋亡 . C

由于活化 HS C具有某些固有的特征，使针对其进行的抗肝纤维化靶向性药物设计与开发成为必要及可能旧。31抑制 HS的活化与增殖 . C

目前研究认为活化的 H C有两个去向：1激活态变回静止 S ()态；2发生细胞凋亡而死亡。多数研究表明，化的 HS ()大活 C主要

通过凋亡途径消除，是肝纤维化消退的主要机制。 H C凋亡主要通过死亡因子 F s( P一/D 5 S a A O 1 9 )及其配体 C Fs aL介导的信号传导途径。Fs a是死亡受体超家族成员之一，当

() 1转化生长因子 B( G -1:G一1以调节 HS T F 3)T F 3可 C的基因表达类型和水平，及与肝纤维化有关的多种蛋白的表达。 T F11

G 水平异常增高是诱导肝纤维化发生发展的关键因素。 3 实验证实 l,G 1】 T FB致肝纤维化作用主要在： 6 1 ①促进 HS s C

它和相应配体 ( aL或阻抑抗体 ) Fs结合后呈激活状态，启动凋亡。Ln等【研究了 T F 对 H C凋亡的介导作用， ag l 1] N一 S结果表明， T F 对激活的 H C可产生凋亡诱导作用， N— S此作用可被转录因子 N— F KB所阻断， N—KB对肝脏再生及炎症反应均有调节而 F 作用。核因子 N—KB能抑制多种类型的细胞凋亡，的上调可 F 它导致靶基因的大量激活， F N—K B通过调控靶基因的转录参与了HS C的激活【。 l 2 1

表型转化；②刺激 HS s的细胞外基质( c合成和分泌； C E M)③抑制 E M的降解。在实验性研究中， C通过减少 T F3合成， G 11 阻断

其生物学信号，已取得较好的逆转肝纤维化的效果。例如，色氨酸蛋白酶抑制剂 C m s t sa a otmei t a le可抑制活性 T FB1 G 释放，对兔实验性肝纤维化有保护作用M;G I型受体 D、 T FB I N非功能性 T FBⅡ型受体 IG融合蛋白、截断 T F1 I型受体表达产物， G g G 3I 以及可溶性 T FB I型受体能阻止二甲基亚硝胺诱导的兔肝纤 G 1

TM一是一种多功能蛋白质， IP 1可抑制 E M的降解， C促进纤维化的发生。Si等[实， ae l,旺在肝脏的微环境中高 T M一活性 IP 1抑制活化 H C的凋亡。 S

维化模型或胆管结扎的兔肝纤维化模型发展。然而由于长期阻断 T F11的活性， G 3 可能导致免疫功能紊乱、至诱导肿瘤发生，甚 其进一步研发受到一定的限制。 () 2^ y干扰素 ( t f o一 )可显著抑制 H C的活化、 ie e n: n rr S胶原合成，促进实验性肝纤维化 E M的降解。 C缺乏^ y干扰素的小鼠在

此外， c 2家族在调节细胞凋亡过程中也发挥着重要作 Bl一用。目前认为 B l2 B lx与 B x形成一个凋亡调控系统。 c一、 c— a B lB x同二聚体形成可诱导凋亡， c a—且诱导凋亡途径为线粒体依赖性途径，c一 B l2与 B x的比值是决定细胞凋亡与否的重要指 a标。于衰老状态的 HS处 C系抗凋亡

因子水平呈下降趋势，终不 最能对抗凋亡的发生。

肝损伤刺激后，发展为肝纤维化的易感性增加。在美国，y干扰素^1用于治疗丙型肝炎肝纤维化已通过Ⅱ临床试验评估。 b期

() 3白细胞介素一 0 I一 0:一 0主要由 K p e细胞和 1 (L 1 ) L 1 u fr HS C分泌。HS C通过分泌 I- O等细胞因子反馈调节库普弗细 LI胞的功能，从而参与调节肝脏炎性反应及肝纤维化进程。I一 0 L 1下调 HS的 T F C G—B和 P G D F基因表达。

2 H C在肝纤维化中的作用 S目前认为肝纤维化形成的中心通路是肝细胞的损伤或坏死刺激激活库普弗细胞，者活化分泌细胞因子再激活 H C,后 S 并产生 E M及 T F C G—B刺激肝内皮细胞产生 E M,进而激活 CHSC。

() 4抗氧化剂：究表明，氧化剂不仅能抑制肝星状细胞研抗

的活化，减少胶原生成，而且可阻止枯否细胞的活化，还能保护正常肝实质细胞，有抗细胞损伤作用。例如，维生素 E可降低脂质过氧化，抑制肝星状细胞活化，减少 I型胶原合成， C 1对 C4或

体外实验报道， S H C是主要的肝基质胶原生成细胞。H C S不但能合成大量的胶原蛋白，而且可分泌层黏连蛋白、白多蛋

铁负荷过度诱导的实验动物肝纤维化有利，在人肝纤维化的治疗效果有待多中心临床研究证实。研究证实，对酒精性肝损伤给予磷脂酰胆碱 (h sh t pop ad i ycoi,P )可明显抑制肝星状细胞活化和聚集， l leP C, h n并促进胶原

糖等其他细胞外基质。慢性损伤刺激时，星状细胞由通常的肝相对静止表型向活化表型转化，获得肌纤维母细胞样特征，表现如平滑肌细胞一样具有收缩功能，更重要是其产生基质胶原的能力大大增强。这些活化表型的肝星状细胞在肝损伤病

降解。C N HIA MODE OC OR中国现代医生 1 RN D T 5

综述 ( )酸二酯酶抑制剂： 5磷磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱 (e pn txy i )9常用于局部微循环障碍， oi ln t通 fle 1体外及体内实验显示可Ga t e tr l 1 9 3 2 - 0 s r n e o, 9 8, 3: 95 3 0. o

20年 9 09月第 4卷第 2期 7 6

『 l e S, L e S, P k J e 1 xdt e t s f t n h 5 e K] e J a H, ta.O iai ses e e o te r v r c

减少 H C增殖、 S阻止 P G D F通路信号。目前对其抗人肝纤维化作用观察已完成Ⅲ期临床试验，甚至显示对肝硬化患者有效。3促进 HS的凋亡 . 2 C

atain o e ac s lt e s] osiMe,0 14 ( ) 1 ci t fhp t t l e cl[ .Y ne v o i ea lJ d J 20,2 1:—8 .

【]K l s G,Va t 6 o o i l a V, K u m l as omu ai E.R l o u f rcl n te s oe fK p e e s i h p toe ei o ie i a eJ. r a t ne, 0 6, 2( 6: ah g n s f l r ds s I1Wol JG me tml2 0 1 4 ) s v e d s7 3 7 2 . 41 - 4 0

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