Q1A(R2)中文 (4)

新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

程中可能发生的情况。加速试验的结果有时不能预测物理变化。

括号法(Bracketing)：指一种稳定性试验的设计方案，它只对某些特定设计因子（如含量、包装尺寸）处于极限条件下的样品进行如同完整设计那样的所有时间点测试。这种设计假定任何中间水平的稳定性都可以被稳定性极端测试所代表。在需要检测一个系列规格时可以应用括号法，如果这些规格在配料上相同或高度相关（例如，对一种相似的制粒压制的具用不同片重的片剂系列，或将相同配料装入不同大小胶囊壳而生产的具有不同装量的胶囊系列）。括号法能够用于不同容器尺寸或在同一容器密闭系统中的不同装量。

气候带(Climatic zones)：根据常规的年度气候条件，将全球分为4个区。根据W.Grimm提出的概念(Drugs Made in Germany,28:196-202, 1985 and 29:39-47, 1986)。

承诺批次(Commitment batches)：在注册申请中承诺要在批准后启动或完成稳定性研究的原料药或制剂的生产批次。

容器密闭系统(Container closure system) ：盛装和保护药品的包装总和。包括内包装成分和外包装成分，外包装是为了给药品提供额外的保护，包装系统与容器密闭系统是等效的。

剂型(Dosage form):制剂学的产品类型（如片剂，胶囊，溶液，膏剂），它一般都含有原料药，但未必含有赋形剂。

制剂(Drug product):在最终包装内拟投放市场的药品。

原料药(Drug substance)：在随后与赋形剂组成处方而生产制剂的未经配方的药物。 赋形剂(Excipient)：制剂配方中除原料药以外的任何其他成分。

失效日期(Expiration date)：指制剂容器包装上所显示的一批制剂在规定的条件下储存能够符合有效期质量标准的日期，超过这个日期的制剂不可使用。

正规的稳定性研究(Formal stability studies)：指按照为了确定原料药的复检期或制剂的有效期而拟定的稳定性试验方案对申报批次或承诺批次进行的长期或加速（或中间的）试验研究。

非透性包装(Impermeable containers)：指能够对气体或溶剂提供永久性屏障的容器，例如，用于半固体产品的密封铝管，用于溶液产品的密封玻璃安瓶。

中间试验(Intermediate testing)：拟在25℃长期储存原料药或制剂，在30℃/65% RH的条件下进行试验，以适当加速其化学降解或物理变化速率。

长期试验(Long term testing)：在推荐的储存条件下进行的稳定性研究，以确定申请人提出的（或批准的）复检期或有效期。

质量平衡(Mass balance)：在考虑分析误差的情况下，将含量测定数值和降解产物水平相加，以考察这些数值的累积是否能够接近初始值的100%。

矩阵法(Matrixing)：指稳定性试验计划的一种设计。据此方法，在任一特定的时间点只需从所有因

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素合并而选出的一个样品子集进行测定。在此时间点之后，选出另一个从所有因素合并而选出的一个样品子集进行测定。此设计假设每一个被检测定的样品子集的稳定性代表了在给定的时间点所有样品的稳定性。同一种制剂的样品中各种差异都应当作为考虑的因素，例如不同的批号、不同规格、大小不一的相同容器密闭系统，以至于在某些情况下不同容器密闭系统。

平均动力学温度(Mean kinetic temperature)：指一个单一的推算温度。如果这一温度维持了规定的时间，即可以使使得一种原料药或制剂经受了相当于在等效时间内所能经历的较高和较低温度范围的相同热负荷。平均动力学温度高于算术平均温度，并应考虑Arrhenius方程。如果在规定的时间内设定了平均动力学温度，就可以使用J.D.Haynes的公式(见J.Pharm.Sci.60,927-929,1971)。它高于算术平均温度，Haynes 根据方程推出了自己的公式。

新分子实体(New molecular entity)：指在这个国家或地区的药品注册机构部门注册任何制剂中都没有包含的一种活性药用物质。对于本指导文件涉及的稳定性研究目的来说，一种新的盐、酯或某种原料药获得批准的非共价键衍生物都被看作是一种新的分子实体。

中试规模的批次(Pilot scale batch)：指采用能够完全代表和模拟完整的规模化生产的原料药或制剂批次。对于口服固体剂型，通常以满负荷生产规模的1/10 或100000片或胶囊（两者择其大者）作为最小中试规模。

申批批次(Primary batch)：在正式稳定性研究中使用的原料药或制剂批次，这些批次的稳定性数据在注册申请文件中提交以分别建立复检期或有效期。对于原料药，应当至少有一个初始批次属于中试批次；而对于制剂，三个批次中至少应有两个是中试规模批次，第三批可以小些（如果它代表了关键的生产步骤）。然而，申报批次也可以是生产批次。

生产批次(Production batch)：指使用制造厂房中的生产设备按规模化生产制造的原料药或制剂批次。

复检日(Re-test date)：指应当对原料药的样品进行再检测的日期，这种检测是为了保证该原料药依然符合质量标准从而适合用于某种制剂的生产。

复检期(Re-test period)：指原料药在规定的条件下储存，能够维持其质量标准，因而可以用于制剂生产的时间期限。在此期限以后，若要将这批原料药用于制剂生产则必须进行复检以考察其质量标准的符合性，并应立即使用（如符合）。每批原料药可以多次复检、多次使用，只要它能维持符合质量标准。大多数用生物技术或生物学方法制造的原料药是不稳定的，对于这些物质来说更适合采用有效期而不是复检期。对于特定的抗生素，或许也同样适用。

半透性容器(Semi-permeable containers)：指能够允许溶剂（如水）通过但防止溶质丢失的容器。溶剂的转运机理是通过容器的一侧表面吸收之后，在容器材料中扩散，最后从容器的另一个表面散失。转运是受到分压梯度驱动的。半透性容器的事例包括塑料袋、用于大容量注射剂（LVPs）的半刚性低

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密度聚乙烯（LDPE）袋和LDPE安瓿、瓶子和西林瓶。

有效期(Shelf life, or expiration dating period-统一译为有效期)：指特定的时间期限。在此期限内，制剂只要在容器标签规定的条件下储存，就可以维持批准的质量标准。

质量标准(Specification)：参照Q6A和Q6B。

放行标准(Specification-Release)：指决定制剂是否适合放行的物理、化学、生物学和微生物学检测和可接受标准的综合要求。

有效期质量标准(Specification- Shelf- life)：指原料药在其复检期内或制剂在有效期内应当符合的物理、化学、生物学和微生物学检测和可接受标准的综合要求。

储存条件偏差(Storage condition tolerances)：指用于正式稳定性研究的储存设备的温度和相对湿度允许偏差。该设备应当有能力将储存条件控制在本指导文件所规定的范围。在稳定性研究储存过程中，应监控实际的温度和湿度。可以接受由于开门而导致的不可避免的短期温湿度波动。但如果出现仪器故障而引起的偏离，应说明由此造成的影响，如断定对稳定性结果有影响，要作出报告。如果偏离超过了规定偏差24小时以上时，应在研究报告中说明并评估其影响。

原料药的影响因素试验(Stress testing-drug substance，也译为原料药的强力破坏试验)：指为了揭示原料药内在稳定性而开展的研究。这种试验是研发规划的一部分，通常是在比加速试验更苛刻的条件下进行。

制剂的影响因素试验(Stress testing-drug product，也译为制剂的强力破坏试验)：指为了评估苛刻条件对制剂的影响而开展的研究。这种研究包括耐光性试验（参见ICH Q1B）和对特定制剂（如固定剂量吸入剂、霜剂、乳剂、需冷藏的水性液体制剂等）的特殊试验。

支持性资料(Supporting data)：指正式稳定性研究资料之外的其他资料，这些资料可以对提出复检期或有效期以及标签上的储藏说明，提供支持。这些资料包括①按最初的合成工艺生产的原料药批次、小批量批次、不用于上市的研究配方、相关配方、非市售容器包装的制剂的稳定性数据；②对容器进行测试的资料；③其他科学原理的说明资料。

4．参考文献

ICH Q1B：“稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验” ICH Q1C：“稳定性试验：新剂型的要求” ICH Q3A：“新原料药中的杂质” ICH Q3B：“新制剂中的杂质”

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新原料药和制剂稳定性试验Q1A(R2)

ICH Q5C：“生物技术及生物制品的稳定性研究”

ICH Q6A：“质量标准：新原料药和制剂的检测和验收标准：化学物质” ICH Q6B：“质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和验收标准”

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