急性淋巴细胞白血病靶向基因治疗的研究进展

研究进展

当代医学２０１０年ｌｆｌ第１６卷第２期总第１９３期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ．Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６

ＮＯ，２ＩｓｓｕｅＮｏ．１９３

急性淋巴细胞白血病靶向基因治疗的研究进展

张颜何明生

［摘要１

急性淋巴细胞白血病具有恶性程度商、复发率高、多重耐药、预后差等特点，其治疗存在较大困难。化疗为其治疗的主要手段，不同

化疗方案与预后治疗效果有关。靶向基因治疗在化疗过程中取得明显效果．现将近年来靶向基因治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展综述如下。

【关键词】急性淋巴细胞白血病；靶向基因；治疗

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈ

ａ

ｈｉｇｈｄｅｇｒｅｅｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅ，ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｐｏｏｒ

ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ

ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｔｈｅｒｅ

ｉｓ

ａ

ｇｒｅａｔｅｒｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙｉｎｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｉｒｐｒｉｍａｒｙｍｅａｎｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎ

ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｒｅｌａｔｅｄ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ

ｇｅｎｅ

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ＣＯＵＩ＇ＳＣ

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ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｂｅｌｏｗ．

ｆＫｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ

ｌｅｕｋｅｍｉａ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｇｅｎｅ；Ｔｈｅｒａｐｙ

急性淋巴细胞白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，及补体固定作用导致细胞溶解，而达到定向杀伤表达ＣＤ＋５２的细ＡＬＬ）是一种异质性疾病，以原始和幼稚淋巴细胞恶性克隆为主，胞的作用。Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ对常规治疗产生耐受的Ｔ幼淋巴细胞白细胞大量增殖、广泛浸润，抑制正常造血，是基于形态学、免疫表血病的总有效率达７６％，完全缓解的患者达６０％，Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ对移植物抗宿主反应（ＧＶＨＤ）也有较好的治疗效果Ⅲ。Ｔｉｂｅｓ等口’楚，根据淋巴细胞类型，可分为急性Ｂ淋巴细胞白血病（Ｂ—ＡＬＬ）和对１５例ＣＤ５２阳性，复发性或难治性急性白血病（９例白血病和６例急性Ｔ细胞白血病（Ｔ＿ＡＬＬ）。是儿童恶性肿瘤的最常见疾病，占儿ＡＬＬ）给予ｃａｍｐａｔｈ９０ｍｇ每周，共４－１２周。结果２例（１３％）取得了童恶性肿瘤的５０％左右。因其易浸润中枢神经系统，死亡率相对骨髓完全缓解。几乎所有病人发生骨髓抑制，其余不良反应包括较高。ＡＬＬ治疗方案以标危及高危治疗方案为主，主要以ＶＤＬＰ肺炎（６例），菌血症（¨例）、霉菌血症（２例）、巨细胞病毒激活（２例）。或ＶＩＬＰ方案为诱导化疗＇其后以大剂量甲氨蝶呤（ＨＤ—ＭＴＸ）、大结论为单剂ｃａｍｐａｔｈ治疗难治性急性白血病效果良好。

２

ＢＣＲＰＡＢＬ融合基因的靶向治疗

研究表明约２５％的成人ＡＬＬ和５％ＪＬ童ＡＬＬ都存在Ｐｈ染色体，这一特异的染色体异常是９号染色体上的原癌基因（ｃ２ＡＢＬ）异位到２２号染色体上的断裂集中区（ＢＣＲ）而融合形成，Ｐｈ阳性白血

靶向基因治疗（Ｔａｒｇｅｔｅｄ

ｇｅｎｅ

ｔｈｅｒａｐｙ）是指将目的基因通病的发病与Ｐｈ染色体所导致的ＢＣＲＰＡＢＬ融合基因编码所产生的过载体系统导入机体，并特异性地在靶组织细胞中以可调控的方ＢＣＲＰＡＢＬ融合蛋白有关，ＢＣＲＰＡＢＬ融合蛋白ｐ２１０、ｐ１９０，０２３０具有异常增强的酪氨酸激酶（Ｐ．Ｉ＇Ｋ）活性，它们对于细胞增殖、黏附、凋亡信号的转导有着显著的干扰作用。ＳＴｌ５７１是一种以ＰＴＫ的ＡＴＰ结合位点的结构为基础，通过计算机辅助设计，人工合成的Ａｂｌ激酶的ＡＴＰ结合位点的竞争性抑制剂，又称为Ｉｍａｔｉｎｉｂ或Ｇ１ｅｅｖｅｃ，它

为２２苯氨基嘧啶类化合物，能有效地阻断Ａ砸与ＢＣＲＰＡＢＬ

ＰＴＫ

结合，阻止ＰＴＫ的活化，从而产生抗Ｐｈ阳性细胞增殖和细胞凋亡向表达、厉孢穆复和ＲＮＡ干扰技术定点整合等。

的效应。ＳＴｌ５７ｌ对ＢＣＲＰＡＢＬ有高度选择性，抑制激酶或底物蛋白近年来，白血病细胞的靶向杀伤治疗已成为白血病治疗的发的酪氨酸磷酸化，使其灭活，其抑制活性呈剂量依赖性，且不影响

ＢＣＲＰＡＢＬ的表达，对其他激酶无抑制作用”Ｊ。Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ等啊缺

失ｃＤＫＮ２Ａ／Ｂ（ＩＮＫ４Ａ／Ｂ—ＡＲＦ介导的肿瘤抑制和抗靶向治疗急性淋巴细胞白血病诱导ｂｃｒ－ａｂｌ融合基因做了一定的研究，取得一因治疗做－总结。

些进展。Ｐｌｏｎｅｒ等驯对ＢＣＬ２基因在糖皮质激素诱导的细胞凋亡的ｌ抗＂ＣＤ５２单抗的靶向治疗

急性淋巴细胞白血病中的作用。ＸｅＧＣ的ＢＣＬ２分子在全部淋巴母细Ｃａｍｐａｔｈ２１Ｈ是一种作用靶点为ＣＤ５２的人源化的ＩｇＧｌＫ型胞和相应的体外模型进行系统的分析、表达、调控和功能整理。得出抗凋亡ＢＣＬ２家庭成员，在不同的患者中，其感应的主要是ＢＨ３结构，只有分子生物放大系数和ＢＣＬ２Ｌ１１／Ｂｉｍ和阻Ｉ新ＰＭＡＩＰｌ／

Ｈ主要是通过抗体依赖的细胞毒作用

Ｎｏｘａ才能达到有效的治矿氕临床与实验数据表明，激素诱导亲和

作者单位：６５０１１８

昆明医学院第三附属医院云南省肿瘤医院血液科

抗凋亡ＢＣＬ２家族成员依赖性途径。

张颜何明生）

３

ＦＬＴ３的靶向治疗

通讯作者：何明生Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｍｓ２００１＠１６９

ＣＯＷｌ

有研究表明约１００％的Ｂ细胞性ＡＬＬ和２５％的Ｔ细胞性ＡＬＬ

万方数据

——３５——

∽

ａ

善

骘．

锑

型、细胞遗传学和分子异常的白血病细胞。目前病因尚未完全清剂量阿糖胞苷（ＨＤ－ＡｒａＣ）、大剂量环磷酰胺（ＨＤ－ＣＴＸ）及中枢神经系统白血病ＣＮＳＬ预防，一般采用序贯治疗及维持治疗，疗程为３年左右ｏ，淋巴细胞白血病对化疗敏感，缓解率高，但易广泛转移及复发，预后均不理想。

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