急性淋巴细胞白血病靶向基因治疗的研究进展(3)

研究进展

当代医学２０１０年１月第１６卷第２期总第１９３期ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊａｎ．２０１０，Ｖ０１．１６

Ｎｏ．２ＩｓｓｕｅＮｏ．１９３

可检测到ＦＬＴ３，而正常骨髓细胞不含有该基因。研究显示ＦＬＴ３基因变异对ＡＬＬ的预后有着重要意义，而且具有该变异者复发率高、总生存率降低，有野生型等位基因缺失者预后更差。研究发现，酪氨酸激酶抑制剂ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ对转染了ＦＬＴ３变异基因的３２Ｄ细胞具有生长抑制作用，但对野生型３２Ｄ细胞无效。推测，ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ可能有抑制突变ＦＬＴ３的酪氨酸磷酸化作用，但不能

ＧＣ诱导的Ｂｉｍ表达上调是ＧＣ敏感的ＡＬＬ白血病细胞凋亡的重要机制，而ＧＣ作用后Ｂｉｍ表达无上调或上调不足可能是ＧＣ耐药的重要原因。但目前还不清楚ＧＣ是通过什么途径诱导Ｂｉｍ表达上调的。Ｌｅｕｎｇ等“２１对激活的激酶途径促进磷酸化和退化Ｂｉｍ新的机制化疗治疗Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病进行了相关研究。２０％Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病的患者继续治疗的失败，部分是由于化疗的Ｔ—ＡＬＬ的细胞通过基本上不了解机制。研究表明，缺乏Ｂｃｌ．２的相互作用调停的细胞死亡（的ＢＩＭ）蛋白表达的ＢＨ３结构，只有Ｂｃｌ－２阳性，才能进行对依托泊苷诱导细胞凋亡。调查结果显示，ＪＮＫ活化状态可能与相关的ＢＩＭｚ］（平，从而可以控制Ｔ＿ＡＬＬ的细胞对化疗药物的敏感性。

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抑制野生型ＦＵ’３的磷酸化作用。突变ＦＬＴ３基因转染的小鼠细胞

株３２Ｄ皮下注射，能使小鼠发生急性白血病，而给予ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ干预，则可延长疾病潜伏期甚至可完全预防白血病的发生。提示ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ是一前景良好的白血病靶向治疗药物。Ｓｔｕｂｂｓ等∞】研究的成功在阐明ＦＬＴ３在治疗ＡＬＬ中的应用，并指出ＦＬＴ３抑制剂可用于复方ＡＬＬ治疗的前景。Ｒｅｉｎｄｌ等”１运用调节激活受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ技术）对ｃＤＮＡ的３００名急性髓系白血病（ＡＭＬ）／骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）和急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）患者和８２人白血病细胞系的筛选。结果确定了表达ＣＢＬＤｅｌｔａｅｘｏｎ８和ＣＢＬＤｅｌｔａｅｘｏｎ８在ＦＬＴ３一ＷＴ－Ｂａ／Ｆ３细胞生长因子诱导自身的ＦＬｌ、３独立扩散和激活下游目标信号转导和转录激活５（ＳＴＡＴ５）和蛋白激酶Ｂ。结论为跨ｅｘｏｎ８／９基因突变发生在ＭＤＳ的亚型与造

Ｎｏｔｃｈｌ的信号靶向治疗

Ｒｅａｌ等““对Ｙ一分泌酶抑制剂扭转糖皮质激素抵抗的Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病。抑制Ｎｏｔｃｈｌ的信号在糖皮质激素抗Ｔ＿＿ＡＬＬ的恢复糖皮质激素受体自动调节和诱导细胞凋亡诱导通过编码基因ＢＣＬ－２的样细胞凋亡。这些结果支持作用的糖皮质激素］ＪＤＧＳＩｓ治疗糖皮质激素抗Ｔ－－ＡＬＬ的。ＰＴＥＮ和损失构激活的ＡＫＴ在Ｔ＿－ＡＬＬ的诱导增加糖代谢和Ｎｏｔｃｈｌ的信号，以维持细胞的生长。Ｐａｌｏｍｅｒｏ

综述

∽

Ｃ

血细胞转化组成激活ＦＬＴ３途径。

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等”训研究ＰＴＥＮ—ｎｕｌｌ／ＧＳＩ抗卜ＡＬＬ的细胞的基因从ＮｏｔｃｈＩ的ｉＲ＠

途径，以ＡＲｔ和高度敏感的ＡＫＴ抑制剂。这些结果应有助于发展目标Ｎｏｔｃｈｌ的分子疗法和ＡＫＴ用于治疗Ｔ－ＡＬＬ的。ＬａｒｓｏｎＧｅｄｍａｎ等”“研究小儿Ｔ细胞急性淋巴细胞性白血病中Ｎｏｔｃｈｌ、ＦＢｗ７和

１４）（１３１３；ｑ１１）或ｔ（７；

Ｌｍ０２基因的靶向治疗

王娜等博１在对急性Ｔ淋巴细胞白血病（Ｔ—ＡＬＬ）的研究中发现，原癌基因Ｌｍ０２的特异性染色体易位ｔ（１ｌ

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１１）（ｑ３５；ｐ１３），作为一种Ｔ细胞原癌基因，其表达产物作为一种转录因子复合物形成过程中必不可少的接头分子，是正常造血系统发育所必需的，而其蛋白质的异常高水平表达（染色体易位或者逆转录病毒插入所造成的）则会导致异常的转录因子复合物的形成，识别特殊的ＤＮＡ序列，调控异常的基因表达，从而导致Ｔ细胞过度增殖，引发白血病。ＬＭ０２对Ｔ细胞分化抑制的介导，目前认为主要是通过不同的转录复合物对不同基因转录的调控来完

ＰＴＥＮ基因突变的预后。我们探讨了４７例小ＪＬＴ细胞息ｆ生淋巴细胞

白血病。在Ｔ＿ＡＬＬ的淋巴母细胞，我们确定了高频率突变Ｎｏｔｃｈｌ的（１６例），ＦＢＷ７（ｎ＝５）和抑癌基因ＰＴＥＮ（２６例）。Ｎｏｔｃｈｌ的突变导致了１．３－３．３倍，增加转录的ＨＥＳｌ构建了野生型Ｎｏｔｃｈｌ。突变ＦＢＷ７导致进一步增强基因活性。ＰＴＥＮ基因转录呈正相关，与ＨＥＳｌ和ｃＭＹＣ转录水平。我们的研究结果表明：①多种因素应被视为试图找出分子预后因素小儿ｒ—ＡＬＬ的。②根据Ｎｏｔｃｈｌ的信号状态，修改类型或计量标准的化疗药物的ＴＡＬＬ，或组合针对Ｎｏｔｃｈｌ的，Ａｋｔ和（或）ｒｎｌ、０Ｒ与标准化疗药物治≯氕

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成的，表明直接针对性阻断ＬＭ０２基因的靶向治疗对卜ＡＬＬ可能

有效。ＶａｎＶｌｉｅｒｂｅｒｇｈｅ等归１研究了单等位基因或等位基因ＬＭ０２表达有关ＬＭ０２在小ＪＤＴ细胞急性淋巴细胞白血病的重要地位。Ｒｙａｎ等“州研究表明核蛋白质ＴＡＬｌ和ＬＭ０２在造血系统的发展，具有重要作用。但也往往异常激活Ｔ细胞急性淋巴细胞白血病。ＴＡＬｌ和ＬＭ０２内运作多蛋白一ＤＮＡ复合物的调节基因表达在发展中血细胞。并证实了其中ＬＭ０２和调节转录ＴＡＬｌ都在正常血细胞的发展，并协同破坏Ｅ２Ａ功能的Ｔ细胞，以促进白血病的发生。

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