盐酸阿比多尔片治疗儿童呼吸道合胞病毒感染所致毛细支气管炎有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究

盐酸阿比多尔片治疗儿童呼吸道合胞病毒感染所致毛细支气管炎有效性、安全

性的随机、双盲、安慰剂对照研究

江苏吴中医药集团有限公司 中央市场部 2020-2-13

1 前言

毛细支气管炎是2岁以下儿童常见呼吸道感染性疾病，尤以6个月以内儿童高发，在世

界范围内，毛细支气管炎发病率呈上升趋势[1-2]。患儿以气道阻塞为主要临床特点，目前认为，周围气道炎症所致黏液分泌和黏膜水肿在气道阻塞的发生发展中扮演着重要角色，但关于气道平滑肌是否参与了毛细支气管炎的发病过程，尚无明确结论，故当前临床治疗仍以对症支持治疗为主，包括给氧、补液、保持呼吸道通畅等。另外，一项循证医学研究显示，与生理盐水相比，高渗（≥3%）盐水雾化治疗毛细管炎能够明显缩短平均住院时间、降低临床严重度评分[3]，也为毛细支气管炎患儿的治疗提供了客观依据。

大量研究显示，呼吸道合胞病毒（RSV）是毛细支气管炎的主要致病微生物，约有50%~80%的毛细支气管炎由RSV感染所致[4-6]，且近年来毛细支气管炎住院患儿中，RSV感染率呈上升趋势[2]。此外，有研究显示，RSV感染对毛细支气管炎的发病、病程进展及预后均有着一定影响，因此，抗病毒治疗有望在RSV毛细支气管炎的治疗中发挥重要作用，但多数指南均不推荐以利巴韦林为代表的抗病毒药物，其原因为：利巴韦林不仅不能改善临床症状，而且有潜在健康风险；也有研究认为，对于严重免疫功能低下的RSV感染患儿中，利巴韦林能够发挥一定作用。故目前临床关于抗病毒药物的应用尚存在争议[7]。

盐酸阿比多尔片是一种非核苷类广谱抗病毒药物，可以通过抑制病毒脂膜与宿主细胞的

融合，达到阻断病毒复制的效果。该药于1993年在俄罗斯首次上市，为OTC药物，毒副作用小，且被俄罗斯联邦健康保健会及发展部列为医生无偿医疗救助的处方药和急救机关必备药物。动物实验表明，阿比多尔对RSV的半数抑制浓度（IC50）为8.7~11.5 μg/mL[8]，显现出阿比多尔在RSV毛细支气管炎中的治疗前景。一项系统评价显示，对于≥6岁的儿童而言，阿比多尔的安全性良好，且在抗病毒治疗方面发挥了积极作用[9]。

基于RSV毛细支气管炎治疗现状与进展，以及阿比多尔在儿童流行性感冒防治中的有

效性、安全性证据，国内尚缺乏较大样本量的临床验证，本此次研究拟选取300例RSV毛细支气管炎患儿，就阿比多尔的临床有效性、安全性进行探讨，旨在为RSV毛细支气管炎的治疗提供客观证据，改善患儿预后质量、降低医疗成本。

2 研究方案

2.1 总体设计

本研究采用单中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，盲法屏蔽受试者及监护人、护理人

员、研究者、结果评估者，研究样本量为300例，研究时间2020年2月15日~2021年2月15日，拟于2021年8月15日前完成数据分析及成果转化。 2.2 纳排标准 2.2.1 纳入标准

1）符合第七版《实用儿科学》制定的毛细支气管炎诊断标准[10]：存在咳嗽、喘息、呼

吸急促等临床表现，双肺可闻及呼气性喘鸣音，X表现为肺气肿或肺不张，也可出现支气管周围炎及肺纹理增粗；

2）年龄6~12岁的住院患儿；

3）经rRT-PCR或血清学抗原检测，明确存在RSV感染；

4）患儿监护人对此次研究知情同意、自愿参与，并签署知情同意书。

2.2.2 排除标准

1）合并肺纤维化、支气管肺发育不良、肺部先天畸形等慢性肺部疾病，以及先天性心

脏病、免疫缺陷、神经退行性改变；

2）已知入组前4周内合并其他呼吸道病毒、细菌或真菌感染，以及全身细菌或真菌感

染；

3）入组前3 d内服用过、正在服用或需要服用其他抗病毒药物；

4）乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性或人免疫缺陷病毒（HIV）

抗体阳性；

5）已知对阿比多尔等治疗药物过敏； 6）正在参与其他临床试验或研究； 7）其他经研究者判定为不适合参加研究者。

2.2.3 脱落/退出标准

1）研究者处于研究需要，要求受试者退出； 2）受试者及监护人主动退出研究或撤回知情同意； 3）研究期间违反研究方案用药规定。

2.3 分组方法

采用分层随机化法，对300例患儿进行分组。先将患儿按照性别进行分组，分为男性、女性，在各性别组中，按照年龄进行分组：①2~4岁；②5~7岁；③8~10岁；④11~12岁。

在上述8个亚组中，将患儿随机分为研究组、对照组，再将各亚组中研究组、对照组患儿合并，形成最终分组方案。 2.4 治疗方案 2.4.1 常规治疗

两组患者均接受常规综合支持治疗，包括抬高头部，给氧、补液、保持呼吸道通畅等，

若患儿血氧饱和度（SpO2）始终低于92%，行鼻导管或头罩给氧，改善机体缺氧；若二氧化碳分压≥55 mmHg或氧分压≤70 mmHg，转入ICU行机械通气。待患儿SpO2始终保持≥94%或病情稳定4 h以上且能正常进食，方可停止吸氧。根据患儿实际情况，给予雾化、糖皮质激素等治疗。 2.4.2 抗病毒治疗

在常规治疗方案的基础上，研究组加用盐酸阿比多尔片（商品名玛诺苏?，江苏吴中医

药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H20060723，规格0.1 g×6 s）口服，每日1次，每次0.1 g，持续1周。对照组同期服用阿比多尔模拟药，除有效成分外，模拟药与盐酸阿比多尔片外形、包装、规格均一致。 2.5 结果分析 2.5.1 主要结果指标

1）临床症状王氏呼吸评分变化：采用王氏呼吸评分，对两组患儿治疗前、治疗7 d后

临床症状变化进行评价，王氏呼吸评分包括呼吸频率、喘息、三凹征及一般情况共4项内容，各项评分0~3分，总分0~12分，得分越高则临床症状越严重[11]。评分标准详见表1。

表1：临床症状王氏呼吸评分标准

项目 呼吸频率 喘息 三凹征 一般情况

0分 ＜30次/min 无 诊器闻及的哮鸣音 无 良好 肋间隙凹陷 -- 不依靠听诊器 胸骨上窝凹陷 -- 听诊器 明显鼻翼扇动 烦躁或嗜睡或喂养困难 1分 30~45次/min 呼气末或只能依靠听2分 46~60次/min 呼气相喘鸣音，可3分 ＞60次/min 双相性喘鸣，可不依靠2）临床症状消失时间：记录两组患儿憋喘消失时间、咳嗽缓解时间、肺部体征消失时

间，以及住院时间。

3）经皮血氧饱和度变化：记录两组患儿治疗前、治疗7 d后经皮血氧饱和度变化。

4）RSV病毒载量变化：记录两组患儿治疗前、治疗7 d后临床样本中RSV病毒载量变

化。

2.5.2 次要结果指标

1）不良反应：记录两组患儿治疗期间不良反应发生率，并判断不良反应与治疗方案的

关联：①肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能加重（即激发试验阳性），同时有文献资料佐证，并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。②很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。③可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR/ADE的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能排除。 ④可能无关：ADR/ADE与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药的ADR/ADE不吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。⑤待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献佐证。⑥无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

3 统计分析

本研究所有数据采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以（平均值±标准差）记2）肝肾功能变化：检测两组患儿治疗前、治疗7 d后肝肾功能变化。

录，资料符合正态分布且两组方差齐性，使用t检验，资料不符合正态分布或方差不齐，使用Wilcoxon检验；计数资料以（例数/百分比）记录，使用卡方检验、校正卡方检验或Fisher’s确切概率法检验。检验水准α=0.05，P<0.05说明差异有统计学意义。

4 成果转化 4.1 预期成果

1）两组患儿治疗7 d后临床症状评分各项目及总分均较治疗前下降，研究组下降更为

明显；

2）研究组患儿憋喘消失时间、咳嗽缓解时间、肺部体征消失时间及住院时间均低于对

照组；

3）两组患儿治疗7 d后经皮血氧饱和度均较治疗前改善，研究组改善更为明显； 4）两组患儿治疗7 d后RSV病毒载量均较治疗前显著下降，研究组下降更为明显； 5）研究组、对照组不良反应发生率接近，肝肾功能均未见明显变化。

4.2 成果转化形式

5 技术路线

研究技术路线详见图1。

RSV毛细支气管炎患儿符合纳入标准分层随机分组1）将研究成果发表国内期刊核心期刊1篇，SCI 1篇； 2）将研究成果整理并参与专业领域学术交流、汇报。

观察组（n=150）对照组（n=150）加用盐酸阿比多尔片（商品名玛诺苏?，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H20060723，规格0.1 g×6 s）口服，每日1次，每次0.1 g，持续1周常规综合支持治疗，包括抬高头部，给氧、补液、保持呼吸道通畅等，必要时给予机械通气、雾化、糖皮质激素治疗同期服用阿比多尔模拟药，除有效成分外，模拟药与盐酸阿比多尔片外形、包装、规格均一致，用法用量同观察组方案主要结果指标次要结果指标临床症状王氏呼吸评分临床症状消失时间经皮血氧饱和度RSV病毒载量不良反应肝肾功能统计分析与成果转化 图1：研究技术路线图

参考文献

[1] Hervás D, Reina J, Ya?ez A, et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis[J]. European journal of clinical microbiology & infectious diseases, 2012, 31(8): 1975-1981.

[2] García C G, Bhore R, Soriano-Fallas A, et al. Risk factors in children hospitalized with RSV bronchiolitis versus non–RSV bronchiolitis[J]. Pediatrics, 2010, 126(6): e1453-e1460.