大容量注射剂生产企业检查要点

用经 0.22 微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却。完成后在 A 级层流下装入无菌塑料袋中存放。由于最后包 装染菌的风险较高，胶塞存放时间不宜过长。 ②装袋后灭菌 经清洗的胶塞，在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封，再放入灭菌设 备中灭菌。经验证的灭菌程序能可靠地杀灭微生物，因此胶塞可存放较长时间。 两种灭菌工艺都应经过验证。

3．灌装与压塞：灌装和压塞在 C 级背景下的 A 级层流下进行。应采用自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。 应对灌封环境进行动态监控。

4．轧盖：轧盖会产生大量金属微粒，对洁净区环境产生影响，故轧盖间的设计应保证压盖过程不污染对环境要求最高的灌装间及灌装过程。另外，未轧盖的产品，胶塞可能松脱，存在产品污染的风险，因此经灌封的产品应尽快轧盖。在厂房平面设计和工艺布局设计中必须权衡两方面的风险和利益。目前实际工业生产中轧盖工序既有设计在与灌装间一墙之隔的 D 级区的， 也有设计在紧邻灌装间的C级区内的。从尽量降低产品风险且简化洁净区域布局，减少辅助面积的角度，轧盖工序设计在与配制和灌装同一级别 C级，这样可以共用一个人员更衣通道，但应做到以下两点，以防止微粒对产品的污染： ①轧盖机和灌装机应分置于两个房间。 ②轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排

风的装置内，该装置对其外围环境为相对负压。可采用其他防止微粒污染风险的措施，但应通过验证证明其有效性。

在完成轧盖进行灭菌前，应根据需要取样监测产品灭菌前微生物污染及污染菌的耐热性。

(五)灭菌

灭菌区应限制无关人员进入。产品应在规定时间内进行灭菌。 产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。

①蒸汽灭菌：采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。

②过热水喷淋：采用纯化水为直接接触产品的介质。在灭菌腔室中加入一定量的纯化水，通过循环泵经喷嘴均 匀喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器达到灭菌需要的温度。在冷却阶段该纯化 水又通过低温水冷却的热交换器降温，并使产品降温。

③过热水浴：与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区别在于产品完全浸没在水中。

国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有： ①蒸汽灭菌采用的冷却介质为经消毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，如加入次氯酸， 使游离氯浓度达到 lOppm 以上并至少保持 1 小时，可以杀灭生长态的微生物。但该方法无法保证杀 灭细菌芽孢，可

靠性较差，已趋于淘汰。 ②过热水灭菌采用的冷却介质即经过腔室-加入热交换器-冷却热交换器-腔室循环的纯化水。 在产品灭菌阶段该纯化水自身也被灭菌，在封闭状态下冷却后依然保持无菌，是最可靠的防止产品 二次污染的设计。 ③如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，则可不控制产品冷却水的微 生物污染。

(六)灯检 通过灯检剔除个别有异物的产品。应通过生产工艺及其控制保证产品中有异物的概率很低。灯 检仅为防止有异物产品上市的最后措施。

(七)包装 产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线最重要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产 日期和有效期等信息准确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。 为防止混淆，包装区应防止无关人员进入。

三、工艺布局

大容量注射剂因加工处理的物料量大，在布局时应注意生产现场有足够的空间满足人流和物流的合理流动。

传统灌封工艺包括洗瓶，灌装，加塞三个步骤。通常洗瓶结束到密封完成需要数秒乃至数十秒 的时间，来自环境的微粒和微生物污染的风险较大，应采用 C 级背景的局部 A 级保护暴露的容器和药液。输液瓶经最终清洗后由 A 级层流保护的传送带送入灌装机。

欧盟 GMP 对污染风险不高的产品灌装环境要求为 C

级。所谓污染风险不高指产品不易长菌、灌装速度很快、采用非敞口的容器、容器暴露于空气数秒以内即密封等情况。 近年国际国内越来越多地采用吹-灌-封系统。该系统实际上使得容器从高温塑料颗粒制备后即刻完成灌装和密封，与外界几乎没有空气交流。欧盟 GMP 允许在 D 级区安装该系统，用于最终灭菌的大容量注射液的生产。

四、质量风险分析与质量风险控制方法

大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。此外，防止混淆 和交叉污染也需要特别关注。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。

生产必须严格按照以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行。产品无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。

无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即： ① 产品灭菌前微生物污染水平 ② 灭菌工艺的可靠性 ③ 容器密封完整性 ④ 无菌保证管理体系

每个方面都包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。