铜催化卤代芳烃氨基化反应研究毕业设计 (4)

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配体对于反应的影响非常重要。通常Na，适量配体(20-40mol%)能够显著地提高反应的效率。配体之所以能催化反应，原因可能是配体与铜盐形成配合物，使铜D层轨道达到18电子的稳定状态，降低了反应过程的活化能。当然，这样的解释还缺乏具体的实验的支持。关于配体对反应的具体影响，还需更为细致的研究。

表2-2 文献中使用的一些配体

表2-2列举的是文献报道常用的配体，这些配体都是含氮、氧等具有孤对电子杂原子的双齿配体。与Pd和Ni催化所需要的有机磷配体相比，含氮、氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。就这一点而言，铜催化的偶联反应具有显著的优越性。但从表2-2可以看出，尽管研究者设计、合成和使用了一些催化配体，并取得了较好的结果，仍旧缺少具有一定普适性的催化配体以满足合成的需要。

在这些配体中，Ｎ，Ｎ-二甲基乙二胺，L-脯氨酸,1，10-菲咯啉应用最为普遍。可以看出，这些配体都有一定的空间分布，这也许可以解释为铜络合的需要。

（3）铜盐催化剂的影响

铜盐作为催化剂，是Ullmann反应最重要的反应条件之一。在已有的研究中表明，铜盐的种类、价态及相对量对反应都有至关重要的影响。目前多采用较为简单的一价、二价铜盐作催化剂。

表2-3中是以往文献中常用的一些铜盐。这些铜盐在不同的文献报道中催化效果不一样，铜盐影响反应的具体因素目前尚不是很清楚。然而，在使用过的所有铜盐中，CuI使用的最为广泛，如Buchwald、马大为、付华等研究小组，将CuI作为催化剂应用到多种类型的反应中，取得了良好的效果。这可能由于CuI制备简单，制备成本低廉；在空气中能够稳定保存；并且ｒ离子的存在可能也促进了反应。当然，究竟何种铜盐

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效果最好，还得尝试。

表2-3 文献中使用的一些铜盐

（4）碱的选择碱对Ullmann反应的影响主要在于Ullmann反应生成最终产物同时生成氢卤酸，加入碱可以中和成盐，有利于反应平衡向正向移动，在诸多的反应中都发现碱的加入与否直接影响反应能否发生。因此，选择合适的碱对于反应的进行至关重要。

尽管目前报道的文献中，所用的碱种类很多，Cs2CO3、K2CO3和K3PO4仍是使最广泛碱。选择碱不是碱性越大越好，而是碱性适合最好，过大过小的碱性对反应都是不利的。而类似碱细微的差别对反应的影响，只能通过实验来验证。

表2-4 文献中使用的一些碱

2.4 对Ullmann反应的结论和展望

综上所述，Cu 催化的交叉偶联反应适用范围较广，而且反应成本低廉。 尽管在某些反应中仍然存在着效率较低、反应条件不够温和等缺点，然而只要经过深入研究，Cu 催化的交叉偶联反应还是能够较好地实现Pd 和Ni 催化的效果。 鉴于Cu 盐具有廉价、稳定以及低毒的优点，Cu 催化的交叉偶联反应必将会在医药以及日用化工品等的合成中得到广泛的应用。

目前关于Cu 催化交叉偶联反应的几个关键问题包括：(1) 如何进一步优化Cu 催化反应的效率,并使之能够满足工业生产的要求；(2) 如何进一步寻找适合Cu 催化的

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配体,发现新颖的反应通道；(3) 如何实现反应中的化学和立体选择性，并能够完成多步联串反应(cascade reaction)；(4) 如何理解Cu 催化交叉偶联反应的机理。解决这些问题不仅在基础研究中有重要的意义，而且在开发应用中有着诱人的前景。我们期望更多的研究者能够对这一方向产生兴趣。

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3 喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环的合成进展

喹唑啉酮、二氢喹唑啉酮、苯并咪唑等含氮杂环化合物是很多天然产物的核心结构，人们发现这些杂环化合物往往具有很高的生物活性，在生物制药方面有广泛的应用前景。这些含氮杂环化合物的合成研究一直是研究的热点，而且合成的方法很多。下面将主要介绍这三种含氮杂环的合成进展。其中喹唑啉类重点介绍。

3.1 喹唑啉酮及其衍生物的应用及合成方法

3.1.1喹唑啉类化合物的应用

近些年科学研究发现，喹唑啉类化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体((NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。许多含有喹唑啉母核结构的药物已经上市销售。由阿斯利康公司研制吉非替尼Iresa，主要用于肺小细胞肺癌治疗，是一种表皮生长因子受体抑制剂。埃洛替尼是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的口服抗肿瘤药，用于治疗胰腺癌和转移性肺小细胞肺癌。1997年在美国上市血小板凝聚抑制剂阿那格雷，目前用于治疗与血小板增多有关的各种病症，是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物（图3-1）

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图3-1 含有喹唑啉结构片段的药物

很多生物碱都以喹唑啉的结构作为分子骨架，这些生物碱可以从很多植物或动物中提取出来。第一个从生物中提取的喹唑啉生物碱是鸭嘴花碱(Peganine)，于1888年从植物大鸭嘴花(又称牛舌兰)中得到;Batracyclin是一种细胞毒素，具有抗病毒、

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抗真菌等活性;骆驼蓬醇碱(Peganol)是从茨琴科植物骆驼蓬提取出来的，具有兴奋中枢神经系统作用(图3-2)

图3-2 天然产物中喹唑啉衍生物

3.1.2 喹唑啉类化合物合成方法

文献报道的喹唑啉酮及其衍生物得合成方法很多。在这些报道的合成方法中，多是利用邻氨基苯甲酸或者邻氨基苯甲酸胺等的乙酰化-环化反应，并且反应通常会经过邻氨基苯甲酸胺中间体。

（1）以邻氨基苯甲酸为原料

以邻氨基苯甲酸为原料合成喹唑啉酮及其衍生物的方法主要有酸酐、醋酸胺法（图3-3（a）），醋酸胺、原酸酯法（图3-3（b））和亚胺只法（图3-3（c））等方法，这些方法都是能有效合成较高产率的喹唑啉酮及其衍生物。

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