临床生化知识点整理（精品）

肿瘤的生物化学检验Clinical Biochemistry of Tumor Markers

癌瘤的诊断措施或方法：①图象诊断（CT、MRI）、②化学诊断（血清学与免疫学 ③细胞学、组织学诊断④基因诊断技术 第一节 概述

一、肿瘤标志物的发展史

第一阶段1846～1928年 ：B-J(本周氏)蛋白的发现

第二阶段1928～1963年 ：发现了与肿瘤相关的标志物(如激素、同工酶和蛋白质) 第三阶段 1963～1969年：胎儿蛋白的检测

第四阶段 1975～至今：McAb的发现, 癌基因与抑癌基因的检测 第五阶段：基因的定位，包括癌基因和抑癌基因的测定

二、肿瘤标志物(tumor marker)定义：肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。

三、肿瘤标志物的分类：目前尚无统一的分类方法

良好肿瘤标志物的条件

标志物含量变化应与肿瘤的生长、消退、转移有直接关系； 能对肿瘤进行定位 ，即具有 器官特异性；

标志物应有较高的特异性，能较明显地区别出正常人群和良性肿瘤； 检测方法简便，易推广，且成本较低。

标志物应有较高的灵敏性，能用血液标本检测，且重复性好。

第二节 常见肿瘤标志物及其应用评价

2.1 胚胎性抗原肿瘤标志物：如 AFP ，CEA 等，是从肝癌、结肠癌的组织中发现的，而胚胎时期的 肝、 胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。

2.1.1甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)

胚胎期由卵黄囊、胎儿肝合成，为胎儿期主要的血清蛋白 编码基因位于4号染色体 妊娠6周开始合成；12～14周合成达高峰；出生后下降，一年后低至正常水平，约为 5.8μg/L MW：70kD，含糖量为4%，糖链主要由甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖和唾液酸组成的寡糖。 糖链结构不同的AFP 称 AFP分子的异质体

AFP试验对原发性肝癌的诊断意义原发性肝癌的最灵敏和最特异的肿瘤标志

小扁豆凝集素（LCA）亲和交叉免疫电泳可测定AFP异质性，有助于提高AFP诊断的特异性。 LCA的鉴别价值较好，根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，对肝癌的诊断率为87.2%，假阳性仅为2.5%。依据与LCA亲和力，AFP被分为三种类型：

? AFP-L1：主要出现在良性的肝脏疾病中，如慢性肝炎和肝硬化; ? AFP-L2：多数由卵黄囊肿瘤产生，在孕妇血清中也能被检测到。 ? AFP-L3：与LCA有结合活性，只能由肿瘤细胞产生。 利用与ConA的亲和力差异，可将AFP分为两种异质体：C1和C2；

利用与红腰豆凝集素的亲和力差异，可将AFP分为五种异质体：P1、P2、P3、P4和P5。 观察这些电泳结果与疾病的关系发现：

1.肝癌细胞分泌的AFP特点是L3 、C2和P4明显升高； 2.肝外肿瘤AFP主要是C1和L2，并高于肝癌的AFP； 3.良性肝病的AFP则无C1、L2、L3、P3和P4。

2.1.2 癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA)

在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量很低。 健康成年人血清中CEA浓度＜2.5μg/L 属非器官特异性肿瘤相关抗原

分泌CEA的肿瘤多位于空腔脏器

CEA检测的临床意义

(1) 辅助恶性肿瘤的诊断

(2) 辅助对病情和预后的判断

血清CEA阳性率与肿瘤的类型、疾病的进程（特别是转移）密切相关。

(3) 辅助对治疗效果的评估

结肠癌或肺癌患者一般在手术切除后几天至3个月内，血清CEA恢复正常。 CEA持续↑：提示有残留和或复发

动态检测，可监测复发(早于临床2 ～ 18个月)和观察化疗和放疗的反应 CEA检测的标本 血液：最常用

胰液: 用于胰腺癌诊断 胆汁：用于胆道癌诊断

浆液性渗出液：作为细胞学检查的辅助手段 尿液：可用于膀胱癌的预后判断

血清CEA+CT测定：有助于甲状腺髓样癌的诊断与复发估计

CEA的异质体，经等电聚焦电泳检测可显示8~12个CEA峰，其中的三个癌特异峰称CEA-S 2.2 糖类抗原标志物

肿瘤标志物相关物质定义：由肿瘤细胞表面的抗原物质或者是肿瘤细胞所分泌的物质，因这类物质又是单克隆抗体，故又称为糖类抗原(carbohydrateantigen，CA)。 糖类抗原标志物分类：高分子粘蛋白类、 血型类抗原 糖类高分子粘蛋白抗原肿瘤标志物

1、CA15-3，参考值：正常人血清＜28kU/L (RIA)

应用：乳腺癌的诊断(30％～50％阳性)：对乳腺癌具有较高特异性(94.8%)，但灵敏度较差(20%)，不适用于早期诊断和肿瘤筛查。 监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标 ＞100kU/L表明有转移， 可判断乳腺癌的疗效

其他癌症如肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3 也↑

2 、CA125：从上皮性卵巢癌抗原检测出可被McAb OC125结合的一种糖蛋白。主要在卵巢癌中，又称为卵巢相关抗原。分子量200ku，加热活性破坏。正常人血清: 阳性临界值为

35ku/L (RIA)＞35ku/L为( + )。

2.3 酶类标志物：重点NSE、PSA（前列腺） 肿瘤时机体酶活性发生变化的原因： 产生异常含量的酶

代谢旺盛，细胞通透性增加，瘤内酶入血 酶的灭活和排泄障碍

肿瘤压迫使通过空腔排出的酶返流回血液

2.3.1神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase, NSE)： NSE↑的肿瘤：神经母细胞瘤、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、胰岛细胞癌、皮质样肾瘤 NSE检测是判断小细胞肺癌病人病情和评估疗效的有用指标 NSE的应用

1、神经母细胞瘤：早期诊断标志物，对儿童型阳性率高达90％。 动态测定用于监测疗效和预报复发，比测尿中儿茶酚胺的代谢物更有意义。 2、SCLC

已公认可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物 血清NSE阳性检出率高达65％～100％

NSE水平与SCLC转移程度相关，但与转移的部位无关 判断疗效

2.3.2 前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen PSA） 属具有前列腺特异性的一种糖蛋白

正常男性: ＜2.5μg/L (RIA或ElA) ＞10 μg/L 为(+)

PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。 正常男性血清中仅检测到微量的PSA，在精液中其浓度大约是血清中浓度的100万倍 。 PSA在血清中主要有两种存在形式： 一种是游离型的PSA（f-PSA），约占血清PSA总浓度的10%～30%。

另一种是结合型的PSA （c-PSA ）: 与α 1 -抗糜蛋白酶（ACT）结合的PSA（PSA-ACT）和α 2-巨球蛋白（PSA- α 2-M)约占血清PSA总浓度的70%～90%。、

? 前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。 ? 测定PSA的类型和百分比有利于鉴定前 列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低提

示前列腺癌恶性度较高。

? 在前列腺癌患者中，PSA增高以cPSA（亦即PSA-ACT复合物）为主要存在形式。

PSA检测的临床意义

? 前列腺癌的筛查和早期诊断 阳性率50%~80%

? 应用血清中的f-PSA/t-PSA比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤； f-PSA/t-PSA比值<0.15, 前列腺癌的可能性大 f-PSA/t-PSA比值>0.25, 提示前列腺肥大

? 病情、疗效监测和预后判断

2.4 激素类标志物

正位激素异常：当具有分泌激素功能的细胞癌变时，就会使所分泌的激素量发生异常。 异位激素：指在正常情况下不能生成激素的细胞，转化为肿瘤细胞后所产生的激素，或者是能产生激素的细胞癌变后，分泌出的是其它激素细胞所产生的激素 激素类肿瘤标志物

2.4.1 人绒毛膜促性腺激素 （human chorionic gonagotropin，hCG） 1. hCG性质

胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白类激素， 正常妊娠妇女血中可测出hCG 有α、β两个亚基

α的生物特性与FSH和LH的α相同

β为特异性链，可McAb检测，是较好的标志物

参考值: 尿hCG总量＜30μg/L (ELISA)、血清hCG ＜10μg/L、血清β-hCG ＜3.0μg/L 2. hCG的应用

恶性葡萄胎: hCG会↑↑ ，hCG糖链部分转为三天线和四天线结构

绒毛膜上皮癌: 除有三、四天线外，还有偏二天线的糖链结构，且后者具有与曼陀罗凝集素（DSA）特异的亲和力, 结合率↑

乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌时hCG↑增高。

子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤，hCG也↑。 2.4.2 儿茶酚胺类及其衍生物 儿茶酚胺类激素包括 肾上腺素（E）

去甲肾上腺素（NE） 多巴胺（DA）等

它们既是激素又是神经递质。 儿茶酚胺类衍生物包括:

变肾上腺素（metanephrine）

香草扁桃酸(3-甲氧-4羟苦杏仁酸，VMA) 高香草酸(3-甲氧-4-羟苯乙酸，HVA)

2.6 基因类肿瘤标志物

癌基因的激活实质：结构异常与表达异常

肿瘤基因标志检测方法

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