氯吡格雷抵抗的临床研究现状

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中日友好医院学报２００７年第２１卷第１期ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａ－ＪａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，２００７Ｆｅｂ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１

氯吡格雷抵抗的临床研究现状

王嘉莉１，２，柯元南１

（１．中国医学科学院中国协和医科大学，北京

中图分类号：Ｒ５４１．４

文献标识码：Ａ

１００７３０；２．中日友好医院心内科，北京１０００２９）

文章编号：１００１－００２５（２００７）０１－００４４－０３

氯吡格雷是一种血小板聚集（ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ＰＡ）抑制剂，其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板

表面二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）受体Ｐ２Ｙ１２结合，减少ＡＤＰ结合位点，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而抑制ＰＡ。氯吡格雷可以有效预防动脉粥样硬化患者中缺血性事件的发生，阿司匹林抵抗（ａｓｐｉｒｉｎ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）的患者由于血小板对ＡＤＰ的敏感性增加，

也可以从中获益。目前，阿司匹林联合氯吡格雷已作为急性冠状动脉（冠脉）综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）及经皮冠脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，

ＰＣＩ）患者的标准治疗。但是，近年来研究发现，抗血小板药

物的反应存在广泛的个体差异，因此氯吡格雷抵抗（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＣＲ）的概念日益引起人们关注［１］。

１ＣＲ的定义

指经过氯吡格雷标准治疗（３００ｍｇ负荷量，维持量

７５ｍｇ／ｄ）后，不能保护患者或避免缺血性事件发生，并且实

验室检测ＰＡ功能未得到仍有效抑制［２］。

多数学者将ＣＲ定义为，使用５或２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ作为激动剂的血小板聚集抑制率（ｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ＤＰＡＩ），即氯吡格雷给药后ＰＡ比基线下降幅度≤１０％［３￣５，６］。Ｌａｕ等将氯吡格雷无反应定义为２０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ诱导的ＤＰＡＩ＜

１０％，１０％￣２９％为低反应，≥３０％为正常

［７］

。颜红兵等将

ＣＲ定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高

（＞５０％）［８］。

２ＣＲ的发生机制

目前ＣＲ的发生机制尚不完全清楚，由于其临床的个体差异性，生物化学及细胞学的特殊性，以及遗传变异性等多种因素常常导致治疗的失败［２，９］。Ｎｇｕｙｅｎ等总结了可能的发生机制，概括如下。

２．１外在机制

即引起氯吡格雷生物利用度降低的因素，其中包括

患者依从性差，服药剂量不足或不合适，此外，药物相互作用可以影响氯吡格雷向活性代谢产物的生物转化［１］。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏内细胞色素

作者简介：王嘉莉（１９７５－），女，主治医师。收稿日期：２００６－０４－２８

修回日期：２００６－０５－２３

Ｐ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４和３Ａ５氧化才能成为有活性的抗血小板

物质。由于ＣＹＰ３Ａ４是多种药物代谢的关键酶，包括红霉素、几种他汀类药物等，这些药物合用会产生ＣＹＰ３Ａ４的竞争性抑制，使氯吡格雷活性产物浓度下降，抗血小板作用减弱。相反，某些肝酶诱导剂，如利福平等可增加氯吡格雷活性产物的浓度，从而增强抗血小板效果［７］。

２．２内在机制

包括Ｐ２Ｙ１２受体基因的变异，导致Ｐ２Ｙ１２受体数量增

加；ＣＹＰ３Ａ４生物转化的多态性；ＡＤＰ释放的增加；血小板内信号传导通路的差异及其它血小板激活途径的上调（如血栓素，ＡＤＰ，胶原蛋白，凝血氧烷Ａ２和肾上腺素等）［１］。

２．３其他机制

氯吡格雷反应的个体差异性还可能与肠道吸收的差

异，心绞痛的分级，糖尿病等有关［１０］。Ｓｏｆｆｅｒ等发现，心绞痛

分级是影响血小板抑制程度的因素。稳定性心绞痛（ｓｔａｂｌｅ

ａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ，ＳＡＰ）或Ｂｒａｗｎｗａｌｄ１级不稳定心绞痛

（ｕｎｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ，ＵＡＰ）

服用氯吡格雷负荷量

４５０ｍｇ，对由２０μｍｏｌ／Ｌ诱导的ＰＡ抑制，强于Ｂｒａｗｎｗａｌｄ２、

３级ＵＡＰ患者，反映后者血小板聚集和激活的程度高［８］。Ｌｅｖ等发现在妇女、糖尿病及肥胖患者更容易出现阿司匹

林及氯吡格雷双重抵抗，反映了血小板聚集和激活程度增高［３］。Ｍａｔｅｔｚｋｙ等发现吸烟似乎能增加氯吡格雷的抗血小板效果，从血小板抑制分级的１￣４级患者中吸烟者的数量逐渐增加，推测原因可能是香烟中存在激活ＣＹＰ同功酶的多环芳香烃。但由于这是一项小样本研究，尚需进一步证实［１１］。

３ＣＲ的检测方法

目前研究ＣＲ主要是使用流式细胞仪或试纸条测量ＰＡ值。常用的ＰＡ激动剂是ＡＤＰ、

胶原蛋白、肾上腺素等。血小板激活标记物有Ｐ－选择蛋白，ＰＡＣ－１结合物，ＣＤ４０配体，舒血管物质刺激的磷蛋白等。其中舒血管物质刺激的磷蛋白是一种血小板内肌动蛋白的调节蛋白，其Ｓｅｒ１５７位点的磷酸化与血小板纤维蛋白原和糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ结合阻滞程度高度关联，其磷酸化作用依赖于氯吡格雷对血小板Ｐ２Ｙ１２受体的激活水平［３￣５，１２，１３］。

Ｄｚｉｅｗｉｅｒｚ等观察３１例ＳＡＰ患者，分别于服药前，服

用氯吡格雷３００ｍｇ后３、６、１２、２４ｈ测定ＰＡ值。

结果显示，

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