综述 喹诺酮类药物的合成

综述：

房泽轩 0940204

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喹诺酮类药物的合成

目录

一．喹诺酮类药物的发现 ................................................................ 2 二．喹诺酮类药物的发展 ................................................................ 2 三．作用机制 ................................................................................... 3 四．新药的研发 ............................................................................... 3 五．合成路线 ................................................................................... 4 六．构效关系： ............................................................................... 9 七．展望 ......................................................................................... 10 八．参考文献 ................................................................................. 12

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摘 要：近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。本文综述了喹诺酮类药物的发现，发展，以及一些主要的和较为新颖的喹诺酮类药物的合成方法和构效关系，并在最后进行了展望。

关键字：喹诺酮类药物 莫西沙星 构效关系 新药的展望

一．喹诺酮类药物的发现

萘啶酸是1962年人们在合成抗疟药——氯喹的过程中偶然发现的一种副产物，它的问世，标志着喹诺酮类药物历史的开始，也预示着这类新抗菌药开始造福于人类。

自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic Acid)为第一代，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。

1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidic Acid)，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显减少，因此用于尿路和肠道感染。

1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。

二．喹诺酮类药物的发展

众所周知，任何一类化疗药物在临床应用中均会受到很多因素的制约，因此难于对其远期发展前景作出准确的预测。尽管如此，在一定程度上，人们仍可根据已有的文献资料和最新的研究进展对其发展前景作出某些评估，仍是很有意义的。20世纪80年代末，Neu根据当时所能收集到的文献资料第一次对喹诺酮类药物的发展前景进行了述评。随后，Andriole于1993和1994年又连续发表2篇有关喹诺酮类药物临床应用前景的述评文章。近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。

喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。

第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因疗效不佳现已少用。

第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。 第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作

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用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。

第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫昔沙星。

三．作用机制

新喹诺酮类药物的迅速发展与2个重要发现密切相关。虽然现在人们知道细菌中存在4种DNA拓扑异构酶，然而当时由Gellert等证实的DNA促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)则是喹诺酮类药物迅速发展的第一个也是最关键的发现，这一发现使人们在分子水平上更好地理解喹诺酮类药物的抗菌作用机制成为可能。拓扑异构酶I和Ⅲ对喹诺酮类药物不十分敏感，氟喹诺酮类药物的两个重要靶点是拓扑异构酶I(DNA促旋酶)和Ⅳ。喹诺酮类药物的作用机制是它们抑制细菌的拓扑异构酶(DNA促旋酶)。拓扑异构酶Ⅱ(已在所有被检细菌中发现)存在4个亚基(2个A亚基和2个B亚基)，可使细菌细胞中的DNA链超螺旋，每一染色体区域在超螺旋化的瞬时解链而形成单链DNA，超螺旋化一旦完成，酶将使解链的DNA闭合从而结束单链DNA状态。这样，DNA促旋酶(开链一闭合酶)使双链DNA解链而致负超螺旋化并使之闭合(由Crumplin和Smith提出)。

初期提出A亚基首先引起解链，再由B亚基实施超螺旋化，最后A亚基使开链闭合。最近认为，因为B亚基的突变可改变细菌对新喹诺酮类药物的敏感性，所以后者对DNA促旋酶的A亚基和B亚基均有作用，只是作用机制可能稍有不同而已。此外，假如RNA或蛋白质的合成一旦被抑制，喹诺酮类药物的杀菌活性则会明显减弱。所有喹诺酮类药物均具有杀菌作用，国外医药抗生素分册2001年1月第22卷第1期并且均存在一个最佳杀菌浓度，高于或低于此浓度时其杀菌活性减弱，这很可能是RNA合成的抑制与药物剂量相关之故。总之，DNA促旋酶的发现与确证为喹诺酮类药物的迅速发展打下了关键的基础。

对喹诺酮核的大规模结构改造是使喹诺酮类药物迅速发展的第2个重要因素。在C，一位改造的同时，在其他位上配以不同取代基的组合主要引起喹诺酮的抗菌活性、药物动力学和代谢性质的改变。具体影响如下：引入F，可提高对DNA促旋酶的抑制活性，并对葡萄球菌显示活性；再引入第2个F，可改善药物的吸收并延长半衰期；引入哌嗪基，可提高对葡萄球菌和假单胞菌的活性；哌嗪基上再引入1个甲基，可改善药物的吸收并延长半衰期；将F改为甲氧基后，尽管抗菌活性略有下降，但却大大降低了潜在的光毒性。

四．新药的研发

随着药物的发展，细菌的耐药性越来越强，因此，新药的开发迫在眉睫。现

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如今，喹诺酮类药物的研发方向主要为第四代的喹诺酮类药物。这其中的代表药物为目前使用较为广泛的的莫西沙星。

莫西沙星为为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。 抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星在体内活性高。

欧洲药品管理局（EMEA）在完成了莫西沙星安全性评估后得出结论，认为应限制性使用含莫西沙星的药品，在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌药都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。EMEA还建议加强莫西沙星口服制剂产品的警告。 莫西沙星是氟喹诺酮类抗菌药，其口服制剂是按照欧盟成员国审批程序批准的，已上市近十年，用于治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎，一些成员国还将莫西沙星用于轻到中度盆腔炎的治疗。 在德国药品管理当局对口服莫西沙星产品进行了安全性评估（包括7例肝损害导致患者死亡的疑似病例）后，英国药品管理当局对莫西沙星的效益/风险提出质疑，并要求EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）给出评价意见。（见《药物警戒快讯》2008年第5期）

在2008年7月的会议上，CHMP得出结论，认为口服莫西沙星的效益仍大于风险。然而，因为安全性原因，主要是考虑到肝损害不良事件的增加，CHMP建议限制性使用该产品。对于急性细菌性鼻窦炎和慢性支气管炎急性发作，莫西沙星只能用于其他抗菌药无法使用或治疗无效的情况；对于社区获得性肺炎，莫西沙星只能在其他抗菌药无法使用的情况下给与。

五．合成路线

喹诺酮类药物虫类繁多，如今主要使用的喹诺酮类一般为第三代和第四代，下面以莫西沙星和诺氟沙星的合成路线为例

1.莫西沙星合成路线：

（1）.B（OAc）2的合成。在干燥的250mL反应瓶中加入硼酸6.6g（0.1mol）和Ac2O 35.6mL（0.33mol），加人少量催化剂氯化锌，充分搅拌，升温至110℃4

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