综述 喹诺酮类药物的合成 (2)

加热回流1.5h，水域冷却至50℃左，备用。 （２）1-环丙基-6，7- 二氟-8- 甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-3，4-二醋酸合硼酯 （以下简称鳌合物）的合成。在上述制得的 B(OAc)3 的反应器中加入23g（0.071mol）的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，升温至90℃反应3h；反应完毕，减压蒸去溶剂；冷却至室温，加入水充分洗涤，过滤，水洗2次，干燥得橙黄色固体

（３）莫西沙星的合成。取（2）中制备的鳌合物 2ｇ（4.73,mmol）溶于10mL乙腈，加入0.5ｍＬ 三乙胺，0.66ｇ（5,24mmol）（S,S）-2,8-二氮杂双环［4．3．0］壬烷，回流 3h，减压蒸干；残余物加 20mL 石油醚，研磨固化，得黄色固体；滤饼用适量石油醚洗后溶于质量分数为 7％的NaOH溶液13.5ｍＬ，于80 ℃搅拌3h，降至室温后过滤；滤液用质量分数为 5％的 HOAc水溶液调至Ph=7，过滤；滤饼用质量分数为,5％的HOAc 溶解，过滤；滤液用质量分数为5％的 NaOH水溶液调至Ph=7，过滤；滤饼依次用适量水和乙醇洗，干燥得淡黄色固体。

2.诺氟沙星合成路线如下：

1.先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线：6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。 (1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料

①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl ）

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2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。

② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。

此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。

③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本。

④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。

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⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。

(2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料

(3) 以2,4-二氯氟苯为原料

2.先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线

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(1) 以2-氟苯胺为原料

(2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料

(3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料

以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。

3.马波沙星( Marbofloxacin)的合成路线

马波沙星作为兽用氟喹诺酮类抗菌药, 已于1995 年先后在英国和法国上市。它的化学名为9-氟-2, 3-二氢-3-甲基-10-( 4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶

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[ 3, 2, 1-i, j] [ 4 1 2] 苯并二嗪-6-羧酸, 其合成路线如图1 所示[ 2] , 以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酰乙酸乙酯2为原料, 按常规方法先在醋酐存在下与原甲酸三乙酯反应, 生成乙氧基-取代苯甲酰丙烯酸乙酯, 再经胺基交换和分子内亲核取代反应, 得到1-( N-甲基甲酰胺基) 喹诺酮中间体3, 后者先与N-甲基哌嗪缩合,接着在KOH/H2O 体系中加热, 3-羧酸酯基、1-甲酰胺基和8-F 同时发生水解, 生成喹诺酮-3-羧酸钾盐4, 最后在HCHO/HCOOH 溶液中, 发生分子内8-羟基的氨甲基化反应而环合, 再用氨水中和过量的甲酸即得目标物。

本品的抗菌谱和抗菌作用与德国拜尔公司开发的恩诺沙星( Enorof lox acin) 相似, 但它具有清除半衰期较长( 犬10 ~ 12h, 猫8~ 10h ) 和生物利用度高( ~100% ) 的特点。

六．构效关系：

A环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3-羧基、4位羰基氧与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ作用，是抗菌必须的活性基团。B环可以改变。 N1位取代基对抗菌活性有很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。N1位取代基如是脂肪环烃取代基时，以环丙基的抗菌活性最强。N1位取代基也可是芳香烃取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羟基苯基的取代可扩大抗菌谱，增强对G+的活性。

1位和8位之间可成环，形成的S构型的异构体抗菌活性强。 3位的羧基和4位的氧为必要基团。 5位被氨基取代可使活性增加2-16倍。 6位引入F原子有协同作用。

7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱,对抗菌活性级抗菌谱的贡献以哌嗪基最好。

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