综述 喹诺酮类药物的合成 (3)

代表药物的构效关系： 1. 西诺沙星（Cinoxacin） 7位引入了哌嗪环，与第一代药物不同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和DNA促旋酶B亚基作用，使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶的亲和力增强。且7-位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强, 具有好的组织渗透性，在组织中的浓度高于血药浓度。

2.诺氟沙星（Norflixacin）

诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。

七．展望

喹诺酮类药物作为抗菌药的综述文章已发表不少，这些文章对其发展前景的预测归结起来主要有如下几点：(1)对某些特定菌(包括肠球菌、肺炎链球菌、假单胞菌、单胞菌、军团菌等)活性更强的化合物；(2)抗菌谱更广(包括厌氧菌、分枝杆菌、衣原体、枝原体等也具有较好活性)的化合物；(3)能够通过血脑屏障，使喹诺酮类药物在治疗某些严重的感染性脑膜炎中发挥作用；(4)毒副作用更小、安全性更高的化合物。通过近几年来的结构修饰，以上预期的许多方面已经得以实现或接近实现。

近年批准上市的司帕沙星、加替沙星对肺炎链球菌、厌氧菌、枝原体、衣原体均有较好活性，其中对肺炎链球菌的活性比环丙沙星提高4～16倍。开发中的wQ一3034和Syn一1253对金黄色葡萄球菌，特别是对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的活性是目前发现的氟喹诺酮类药物中最强者，如果开发成功，有望成为替代万古霉素的药物。开发中的ABT一719对耐万古霉素的粪肠球菌(VRE)的MIC达o．03mg／L，而VRE是近年出现的令临床医师最感棘手的问题之一，因为目前尚缺少对此菌有效的药物。研究中的西他沙星具有很强

10

的广谱活性，其中对幽门螺杆菌的MIC。达O．025mg／L，几乎可与阿莫西林相匹敌。司帕沙星和加替沙星对分枝杆菌均有优秀活性。克林沙星不仅对肺炎枝原体有很强的活性(MIC。。≤0．03mg／L)，其活性是环丙沙星的数十倍，而且对军团菌也有很强的活性，这给治愈这种难以对付的感染性疾病提供了另一种有效武器。鉴于喹诺酮类药物已取得的辉煌成就，并且受到药物化学家、微生物学家、药理毒理学家和临床专家的极大关注，所以可以肯定地说，喹诺酮类药物在今后若干年内还将取得更大的进展。这些进展归纳起来，预计有以下几个方面：

(1)有关喹诺酮类药物的基础研究将进一步深化。例如，构效关系、作用机制、耐药机制、药物相互作用、细胞毒性以及新的筛选模型等方面都可能出现重大进展。并且，随着这些基础研究的深入，必将推动喹诺酮类抗菌药的发展进程。

(2)随着人们对喹诺酮类药物作用机制认识的深入，必将出现对某些特定菌(例如，到目前为止，喹诺酮类药物对铜绿假单胞菌的活性仍不令人满意)活性更高的化合物，正如人们发现了拓扑异构酶IV也是喹诺酮类药物的作用靶点之一后，大量的对革兰氏阳性菌活性更强的抗菌药(如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星等)相继问世一样。

(3)随着人们对喹诺酮类药物耐药机制认识的深化，在对付细菌耐药问题上将出现多样化的新手段。例如现在人们认识到其耐药机制主要是使细菌DNA促旋酶的A亚基或B亚基发生变异，对细菌膜通透性下降和药物的泵出，其中抑制药物泵出剂的筛选已引起人们的注意，并出现了一些苗头。

(4)随着人们对药物相互作用的进一步研究，喹诺酮类药物与其它药物联合用药来治疗一些难治性感染将越来越广泛。例如，西他沙星本身没有抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑或咪康唑等有明显的协同作用，上述3种抗真菌药对白假丝酵母的MIC分别为4．62、2．5和1．25mg／L，加入西他沙星后的MIC降为1．16、o．3和0．15mg／I。，前者是后者的4～8倍，这无疑给它们联合使用来治疗难治性深部真菌感染提供了实验室基础。

(5)随着人们对不良反应与结构之间关系认识的进一步深入，必将出现毒副作用更小、临床安全性更高的喹诺酮类新品种。正像人们发现喹诺酮类药物的光毒性主要受8一位取代基的影响，并进而通过结构改造，发现8一甲氧基取代的衍生物几乎无潜在的光毒性，才开发出加替沙星和莫西沙星这两个优秀品种。克林沙星和西他沙星虽然具有很强的广谱活性，正是由于8一位是氯取代，其潜在的光毒性使这两个产品前途难卜。可以肯定，其它不良反应更小的新品种将在不久的将来问世。

(6)抗病毒、抗肿瘤也是近几年喹诺酮类药物领域比较活跃的研究方向之一，并己出现了一些可喜的苗头。例如，WIN一57294、wIN一63320、WIN一64593、A一62176、A一74932和A一65282等均表现出对肿瘤细胞有一定的活性，其申wIN一64593还显示出较强的抗疱疹病毒I、Ⅱ的活性，尽管它们距真正成为抗肿瘤药物的距离尚远，后者也由于毒性问题夭折于实验室阶段，但是，通过进一步的结构改造，有发展成为抗肿瘤或抗病毒药物的可能性。喹诺酮类药物历经40年的发展，已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物类别之一，尽管它们还有许多不足，但随着人们的孜孜进取，它们将会不断得到完善。可以预言，喹诺酮类药物即便将来在其它领域无所作为，但作为抗感染药物，它们在临床上的地位和作用必将进一步得到加强。

11

八．参考文献

1 戴自英主编.实用抗菌药物学.第一版.上海：科学技术出版社，1992，268～276 2 陈新谦，金有豫主编.新编药物学.第十三版.北京：人民卫生出版社，1994，101～103

3 张致平.中国抗生素杂志，1992，17(2)：87 4 陈华庭，张 玉，陈 伟等.武汉地区1995年度喹诺酮类药物评估.中国药房，1997，8(3)：116

5 范 勇，杨国勤.南京地区1996年度喹诺酮类药物用药分析.中国药房，1997，8(6)：268

6 李家泰主编.临床药理学.第一版.北京：人民卫生出版社，1991，511～518

7 孙曼琴.喹诺酮类抗菌药的安全性评价.全国抗感染药物临床评价学术研讨会论文集.中华医学会临床药物评价专家委员会.北京，1996，67

8 戚建军, 郭慧元, 刘明亮, 等. 7- ( 7- 氨甲基- 5- 氮杂螺[ 2, 4]庚烷- 5- 基)- 1- 环丙基- 6- 氟- 8- 甲氧基- 1, 4- 二氢- 4- 氧代喹啉-3- 羧酸及其类似物的合成与抗菌作用[ J] . 药学学报, 2004,39( 3) : 184

9 郭慧元, 顾慧儿. 喹诺酮类抗菌药的化学进展[ J] . 国外医药抗生素分册, 2001, 22( 1) : 5

10 万志龙 郭慧元 喹诺酮的合成与抗菌活性 国外医药抗生素分册2006 年7月第27 卷第4 期 中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所, 北京 100050

11 张贞发 周伟澄 氟喹诺酮构效关系研究的新进展中国医药工业杂志 2003, 34( 1) 上海医药工业研究院, 上海200437

12

搜索“diyifanwen.net”或“第一范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，第一范文网，提供最新工程科技综述 喹诺酮类药物的合成 (3)全文阅读和word下载服务。