ceRNA假说

竞争性内源RNA（ceRNA）假说：揭开RNA“语言”秘密

的罗塞塔石碑

编者按：

lncRNA（长链非编码RNA）是一类长度大于200nt，不编码蛋白的RNA，在生物体内有重要的调控作用。近年来，对lncRNA参与的生物功能及其调控作用机理的研究越来越受到重视。竞争性内源RNA（ceRNA）假说，让lncRNA功能研究有了新的着眼点，现在让我们跟随生物学大牛Leonardo Salmena的脚步，一起走近阅读这块RNA语言的“罗塞塔石碑”。（以下内容转载自生物医药科研联盟）

本文将提出一个新的假说，它将解释mRNA、假基因、长链非编码RNA（lncRNA）之间如何通过microRNA反应元件（MRE）进行“对话”的。我们假设竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）在转录体间构成庞大的调节网络，从而极大拓展了人类基因组遗传信息的功能，并在病理条件下发挥重要的作用。

非编码RNA（ncRNA）的革命

低等生物如线虫与人类有许多相同的蛋白编码基因。然而，人类的基因组却是线虫的30倍，这提示基因组中的非编码基因对高等真核生物的复杂性有着至关重要的影响。事实上，哺乳动物转录组有很大一部分并非蛋白编码基因的外显子，这也提示哺乳动物基因组中“携带信息”的比例远比之前预期的要大得多。值得注意的是，关于癌症基因组和转录组的系统分析已经深刻改变了人们对非编码RNA（ncRNA）的认识。研究已发现一些基因重排如缺失、扩增、倒位和染色体易位除了能够影响蛋白编码基因，还能够影响非编码基因。

尽管目前有一些研究开始关注长链非编码RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）和特殊调节机制间的关系，但对于非编码转录在基因组规模上的影响却知之甚少。此外，有关编码基因的非编码功能也鲜为人知。近期一些理论和实验研究提示，RNA之间通过竞争有限的microRNA池而影响彼此的水平。在本文中，我们将描述一个系统的假说，解释编码和非编码转录组的新功能。我们提出竞争性内源RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）假说，我们将阐述它的机制，讨论目前支持该假说的实验证据，以及改变其动态平衡的后果。

总之，我们假设所有类型的RNA转录体都通过一种新的“语言”进行交流，这种“语言”的媒介就是microRNA结合位点（‘‘microRNA response elements’’，或者 ‘‘MREs’’），而近期实验技术的发展最终允许我们能够听到并翻译这种语言。

ceRNA假说的主角们

该竞争性内源RNA（ceRNA）假说的主角们上场了，它们分别是microRNA、蛋白编码基因、假基因和长链非编码RNA。

一）MicroRNA：

microRNA长约22个核苷酸，可与目标RNA部分互补结合，与microRNA结合的序列成为microRNA反应元件（MREs），结合后通常会抑制目标基因的表达。多个microRNA能够同时作用于一条mRNA转录体上的不同MREs，而且每一条microRNA能够抑制数百条转录体，因此microRNA调解着数量巨大的转录组。事实上，microRNA和许多疾病有关，比如癌症。

二）转录组： 蛋白编码基因。

目前已证实人类基因组中大约有2万个蛋白编码基因，其中大多密布MREs。随着验证编码基因转录体上的MREs的能力的增加，我们就越能预测microRNA依赖的调节。我么相信通过这种预测，加上恰当的验证步骤，将会在验证ceRNA假说中发挥重要的作用。

假基因。

尽管缺乏规范的启动子，处理过的假基因（比如去除内含子）可以使用近端调节元件进行转录。事实上，假基因转录具有组织特异性，而且能在特定病理条件下激活或沉默，比如癌症。重要的是，基因和相关假基因具有序列高度保守性，这提示它们可被相同的microRNA结合。

长链非编码RNA。

长链非编码RNA（lncRNA）长度为300到数千核苷酸不等。关于lncRNA的报道越来越多，其中部分与表观遗传学机制相关，包括X染色体失活特异转录本（XIST），以及最近证实的长链基因间非编码RNA（linc）。重要的是，最近一项使用HITS-CLIP技术进行Argonaute结合转录体全球分析发现，microRNA同样能够调节lncRNAs。

ceRNA假说-RNA间通过ceRNA进行对话

microRNAs对负性调节基因，降低目标RNAs的稳定性或抑制其翻译。因此，microRNAs通常被视作活性调节元件，而目标mRNAs则被视为microRNAs的沉默对象（图1A，左）。

相反，在2009年，Seitz通过计算推测出已证实的microRNA结合位点能够作用于microRNAs，从而调节后者的作用。Seitz着重于那些低亲和力的“假位点”，而我们则假设“正常的位点”是microRNA调节的关键，这讲更容易计算。事实上，我们最近通过实验证实，由于假基因序列的高度同源性，它能够编码基因竞争microRNA，假基因通过保守的MREs与其对应的编码基因竞争microRNA池。竞争的结果就是microRNA含量减少，从而降低其作用。

因此，我们假设，除了传统的microRNA-RNA作用方式外，还存在反向的RNA-microRNA作用方式，这样编码RNA和非编码RNA就可以通过竞争microRNA进行交互。在这个假说的基础上，MREs可看做“RNA语言”的信使，转录体之间可通过该信使调节各自的表达水平（图1B）。我们推测，含有越多相同MREs的RNAs之间能更有效的“交流”。重要的是，我们预测，这种“语言”能通过ceRNAs对话（或者ceRNA网络），适用于整个mRNA系统。

ceRNA假说除了能解释所有非编码RNA的功能外，它还对“编码基因必须被翻译成蛋白才能发挥功能”这一传统理论做出挑战。我们认为，mRNA还有额外且可预测的功能，那就是调节其它mRNA。一条mRNA可能既存在非编码功能，又存在编码功能，而且这两种功能的作用可能并不一致，甚至可能相反，从而建立更庞大的调节网络，产生复杂的功能，并导致生理和病理条件的多样性。

此外，ceRNA假说能够解释3’UTR的调节功能。此外，ceRNA假说能够解释3’UTR的调节功能。除了作为顺式调节元件，调节转录体的稳定性以外，3’UTR可能通过microRNA结合反向调节其它基因表达（图1C）。最近证实3’UTR能分别表达在相关的编码序列和经常连接的序列上，这一点也符合ceRNA假说。同时，我们认为，所有类型的RNA彼此之间都能竞争microRNA，从而产生大规模调节网络。

图1 ceRNA语言基础

人们对microRNA-mRNA作用方式已有足够的认识并，但对mRNA-microRNA反向作用却知之甚少

（A）mRNAs和microRNAs之间的作用可能是双向的，因此一条mRNA的水平能够影响到其它mRNA的水平和活性。

（B）RNA之间能够通过microRNA、microRNA反应元件（MREs）进行交流。RNA之间含有的相同MREs数量越多，它们之间的交流就越“深入”。

（C）RNA的3’UTRs含有MREs，能够自身顺式调节RNA分子，也可能反式调节miroRNAs的水平，从而调节其它RNA的水平。

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