基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

２１９

［文章编号］１００７－７６６９（２００８）０３－０２１９－０８

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

涂国刚，一，黄惠明１，熊

芳３，徐文方２，李少华１

３３０００６；２．山东大学药学院，山东济南

３３０００６）

２５００１２；

（１－南昌大学医学院药学系，江西南昌

３．南昌大学医学院第二附属医院，江西南昌

［关键词］【摘要】

基质金属蛋白酶；癌；计算机辅助设计；塞厉金属蛋白酶抑制荆；锌离子结合基

基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，它们介导细胞外基质（ＥＣＭ）

的降解和组织重塑，促进肿瘤的侵袭和转移，调节宿主防御反应及正常的细胞功能。ＭＭＰ抑制剂（ＭＭＰＩｓ）可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂，但都未通过临床试验，故需采用不同的锌离子结合基（ＺＢＧ）设计具有选择性的抑制剂。本文概括了ＭＭＰｓ的三维结构，ＭＭＰＩｓ的现状，小分子质量ＭＭＰＩｓ的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进

入人类临床试验的化合物。

［中图分类号］

Ｒ９１４；Ｒ９１４．２；Ｒ９７９．１

［文献标识码］

Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ＴＵＧｕｏ．ｇａｎ９１一，ＨＵＡＮＧＨｕｉ—ｍｉｎ９１，ＸＩＯＮＧＦａｎ９３，ＸＵＷｅｎｇ－ｆａｎｇ：，ＬＩＳｈａｏ－ｈｕａｌ（Ｊ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

Ｓｃｈｏｏｌ

ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｍｅｄｉｃｏ］Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｃｈａｎｇＪＩＡＮＧＸＩ３３０００６，Ｃｈｉｎａ；２．

ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉ—ｎａｎＳＨＡＮＤＯＮＧ２５００１２，Ｃｈｉｎａ；３．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄ

ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｃｈａｎｇＪＩＡＮＧＸＩ３３０００６，Ｃｈｉｎａ）

［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］

ｂｉｎｄｉｎｇｇｒｏｕｐｓ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；ｃａｒｃｉｒ由ｍａ；ｃｏｍｐｕｔｅｒ—ａｉｄｅｄｄｅｓｉｇｎ；ＭＭＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｚｉｎｃ—

［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］

Ｍａｔｒｉｘｉｎｔｈｅ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰｓ）ｂｅｌｏｎｇ

ｔｏａ

ｆａｍｉｌｙｏｆｃａｌｃｉｕｍ

ａｎｄｚｉｎｃｉｏｎｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ａｒｅ

ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄ

ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈａｔ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ｔｈｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｐｒｏｃｅｓｓ．ＭＭＰｓｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ。ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｎｏｒｍａｌｅｅｌｌ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ｒ１１ｈＵＳ．ＭＭＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＭＭＰＩｓ）ａｒｅ

ｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｕｓｅｆｕｌｆｏｒｔｈｅ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ

ｃａｎｃｅｒ，

ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ。ａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＡｖａｓｔｎｕｍｂｅｒｏｆＭＭＰＩｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ；ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅ

ｆａｉｌｕｒｅｏｆｔｈｅｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｉｎ

ｃｌｉｎｉｃａｌ

ｇｒｏｕｐｓ

ｔｒｉａｌｓ，ｍｏｒｅｅｆｆｏｒｔｓｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅ

ｈａｖｅｂｅｅｎｄｉｒｅｃｔｅｄｔｏｔｈｅ

ｄｅｓｉｇｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃ

ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔＺｎ．ｂｉｎｄｉｎｇ

ｕｓａｇｅ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅ

ｏｆ

ＭＭＰＩｓ．ｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔＭＭＰＩｓ，ａｂｒｉｅｆｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆａｖａｉｌａｂｌｅｔｈｒｅｅ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＭＭＰｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｈｕｍａｎｓ．

ｏｆＭＭＰＩｓ，ａｎｄｔｈｅａｌｒｅａｄｙ

ｅｎｔｅｒｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ

ｉｎ

基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，导细胞外基质（ＥＣＭ）的降解和组织重塑。ＭＭＰｓ参与许多正常的生理作用，如：血管生成、胚胎

ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，介

【收稿日期】

【作者简介】

２００７－１２—２１

【接受日期】

２００８－０１－２６

涂国刚（１９７５－），男，江西南昌人，硕士，从事药物化学研究。

【通讯作者】李少华。Ｐｈｎ：８６—７９１—６３６—３２２３。Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｕ９９１８８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

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