基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展(6)

２２４

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

化性使其只比异羟肟酸类抑制剂的活性稍弱。化合物１６是已报道的巨噬细胞金属弹性蛋白酶（ＭＭＰ—１２）的选择性抑制剂【切。

作为锌离子结合基的膦酰胺能与ＭＭＰｓ结合形成复合物，其１个或２个氧原子能与催化锌离子螫合。化合物１７与ＭＭＰ ７复合物的晶体结构已被确定，次磷酸的氧原子与锌离子螯合，Ｚｎ—Ｏ键长为１．９６Ａ；而另一个氧原子离锌离子较远，Ｚｎ．Ｏ距离为３．３２Ａ，氢与Ｇｌｕ２１９（ＭＭＰ一７的氨基酸编号顺序）的羰基形成氢键。

化合物１８和１９含有新颖的锌离子结合基：５－取代一１，３，４．噻二唑．２．硫酮，是２个不同的ＭＭＰ－３抑制剂。化合物１９结合于ＭＭＰ．３的ＮＭＲ晶体结构显示：其作为左手侧的抑制剂，芳环伸人疏水性的Ｓ，袋，噻二唑硫酮与催化锌离子产生结合作用，Ｚｎ．Ｓ．Ｃ的键角约为９００，Ｚｎ．Ｓ键长为２．３Ａ。杂环上的２个氮原子与酶形成氢键作用：Ｎ４从Ａｌａｌ６７（ＭＭＰ．３的氨基酸编号顺序）的氨基上接受氢键，而Ｎ３－Ｈ与Ｇｌｕ凇的羧基形成分叉的氢键。由于环与官能团共平面，化合物１８的酰胺氢（ＮＨ）及化合物１９的脲氢（ＮＨｓ）都能与Ａｌａｌ６７的羰基氧形成氢键。嘧啶一２，３，４．三酮是近来专利报道的另一个新颖的锌离子结合基，其与酶的结合方式尚不清楚，但对于ＭＭＰ－８和ＭＭＰ－９，化合物２０和２１显示了很强的抑酶活性。

４各种天然产物ＭＭＰＩｓ四环素类化合物，除了它的抗菌活性，也用作ＭＭＰｓ的抑制剂，但不是通过抗菌机制发挥作用【１８１。因钙和锌离子结合区位于四环素类化合物的Ｃ．１１和Ｃ一１２ｔ删。研究表明，四环素类化合物能抑制牙周炎所致的胶原降解和骨丢失，还能抑制类风湿关节炎、骨关节炎、反应性关节炎所致的关节破坏。另外，该类化合物也能抑制实验癌细胞的侵袭和转移。四环素的类．似物多西环素（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ，２２）有较弱的抑制ＭＭＰｓ的活性，在体内能抑制新生血管发生。这表明化合物２２抑制新生血管发生是通过非ＭＭＰｓ依赖的机制实现的。Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ是现在注册的唯一的ＭＭＰｓ抑制剂。从海绵Ｃｒｉｂｒｏｃｈａｌｉｎａｓｐ中分离的化合物２３和２４是ＭＴ。．ＭＭＰ的抑制剂闭。经光学和化学方法已阐明它们的结构：是非正常磷酸纤维

化合物２５）。但现在还不清楚这些化合物与ＭＭＰｓ的作用机制，也可能是环上的羟基和（或）羰基与催化锌离子产生螫合作用。

５非锌离子结合基ＭＭＰＩｓ从海绵动物提取到一种能抑制血管生成的天然产物（化合物２６），即

ａｇｅｌａｄｉｎｅ

Ａ，其不仅能抑制ＭＭＰ一２，且能抑制

ＭＭＰ一１，ＭＭＰ一８，ＭＭＰ一９，ＭＭＰ—１２和ＭＭＰ一１３，

抑酶Ｊ『氏值分别是２．Ｏ，１．２，０．３９，Ｏ．７９，０．３３，

和０．４７ｍｇ Ｌ一。但该化合物的Ｎ一甲基化衍生物对

ＭＭＰ－２没有抑制活性，深入研究发现其不能与催化锌离子螯合。而且根据Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ—Ｂｕｒｋ关系图，动力学分析表明：该化合物抑制ＭＭＰ一２是非竞争性的【２１‘２２１。因此，其抑酶机制还不明白，也许是变构效应。化合物２６与ＭＭＰ．１２催化结构域的复合物的晶体结构显示：配体位于Ｓ。’袋一半深处，噻吩环偏离锌离子，距离约为５Ａ。近来报道的ＭＭＰｓ抑制剂（ＰＦ－００３５６２３１，化合物２７）也不能与催化锌离子螯合圆，且该化合物的羧基也不能与锌离子结合。ＭＭＰＩｓ的临床进展

对于不同的适应证，许多

ＭＭＰｓ抑制剂已进人了不同的发展阶段，大部分是针对关节炎和肿瘤。尽管这些抑制剂对不同的ＭＭＰｓ有抑制活性，但并没有针对某个特定的酶有选择性的抑制剂。

ｌ

巴马司他（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）巴马司他是第１个进

入临床试验治疗癌症的ＭＭＰｓ抑制剂，但口服无效。由于溶解性低，在临床试验中，只能胸膜内和腹膜内给药。在Ｉ期临床试验中，通过直接注入腹膜腔和胸膜腔的方法，给伴有恶性腹水和恶性肿瘤性胸腔积液的病人用药。该药耐受性好，但约半数的病人有轻微的腹痛并伴有恶心和呕吐的不良反应。现已停止了对该药的进一步开发。２马立马司他（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）

马立马司他是个有

口服活性的异羟肟酸类的ＭＭＰｓ抑制剂。在Ｉ期临床试验中，炎性多关节炎的不良反应于给药的第１个月出现，并可持续２ｍｏ或更久，甚至停药后仍持续。Ⅱ期临床试验在前列腺癌、结肠癌、胰腺癌及卵巢癌病人中进行，以血清标记物降低为终点，而不是以常规的应答率为终点，结果该药对生存期并无影响。只有完全达到生物响应的病人，即在治疗的前４ｗｋ肿瘤标记物低于治疗前，有较长的生存期。另２个研究针对晚期胰腺癌病人进行，给药２５ｍｇ，ｂｉｄ，与吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）相比显示了１年的生存期，但两者合并用药，却

素化的甾醇硫酸酯。它们抑制ＭＴ．．ＭＭＰ的‰值

分别是１５０和１６０

ｍｇ－Ｌ－１。

其他的天然产物ＭＭＰｓ抑制剂包括ｃａｔｅｃｈｉｎ衍生物、ｐｙｃｎｉｄｉｏｎｅ衍生物、ｏｆｆｕｔｏｅｎｏｎｅ衍生物（如：

搜索“diyifanwen.net”或“第一范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，第一范文网，提供最新资格考试认证基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展(6)全文阅读和word下载服务。