重组E.coli生产类人胶原蛋白发酵调控策略与500L中试规模放大方法优化(19)

西北大学博士学位论文

Ｆｕｃｈｓｅｔａ１．２００２；杜鹏等２０００１。透析过程是基于浓度梯度，不网的溶质分子由于其不同的扩散行为通过半透膜而达到分离的目的。类似的，乙酸也可被大孔离子交换树脂从发酵液孛移除［Ｃｈｅｎｅｔａ１．２００５］。然丽，透析培养移除乙酸阂时趋内子移除细胞生长掰必须的营养物质，而且，不能改善碳源分流向乙酸的问题。

除以上过程方面降低乙酸生成的方法外，还有很多策略如：①选择低乙酸积累的生产菌株［ＶａｎＤｅＷａｌｌｅ＆Ｓｈｉｌｏａｃｈ１９９８；李志敏叶勤２００２］；②构建降低乙酸生产的变异

ｅｔ菌株，如ｐｔａ－和ａｅｋ一变异株［Ｓａｎａｌ。１９９４；Ｍｅｙｅｔａｌ。２００７］；③通过共表达血红蛋白来增

ｅｔ加细胞的呼吸活力来降低乙酸，同时提高ＡＴＰ产率［Ｋａｌｌｉｏａ１．１９９４］。其中，利用代谢

工程的方法构建降低乙酸生成的变异蘸株，西取得了重大进展，被认为可从根本上解决乙酸闯题［Ｍｅｙｅｔａｌ．２００７］。然藤，对于已有的发酵体系，采用过程控制的方法更容易达到目标。

１．３重组￡ｃ口／，高密度发酵的放大

生物过程开发的三个主要规模为：实验室规模、中试规模和生产规模。也有研究者将摇瓶培养也作为一个规模［Ｊｕｎｋｅｒ２００４；范代娣２０００］。一旦成功完成一个特定的生物过程豹实验室规模实验，就可以知道或可以测定其操｛董变量和物理特性，然后就可以逐步放大反应器规模［Ｇａｒｅｉａ．Ｏｃｈｏａ＆Ｇｏｍｅｚ２００９］。对于生物过程来说，放大的典型比例为ｌ：１０，可放大至１００，０００Ｌ，但是为了保证放大效果，降低放大操作不可预料的风险，ｌ：５的放大毙饲也经常使用。对予重组ＤＮＡ产品，生产规模～般最高为１０，０００Ｌ，该规模对于传统产品的发酵过程往往属于中试规模［Ｊｕｎｋｅｒ２００４１。

２０世纪４０年代初，在青霉索的生产中，发酵过程的放大作为中心问题首次被提出

【Ｓｃｈｍｉｄｔ２００５］。蜀翦，仍有很多磅究者致力予这一领域［Ｓｃｈｉｍｉｄｔ２００５；Ｊｕｎｋｅｒ２００４］。然而，由于很难确定发酵过程中影响放大操作的因素，故将～个发酵过程从实验室规模放大至工业生产规模仍是一项艰巨的任务。事实上，许多大规模发酵过程的产量都低于实验室实验结果所预期的产量［Ｈｓｕｅｔａｌ。２００２］。因此发酵过程的放大技术仍被认为‘‘是一门艺术，丽不是科学”【范代娣２０００］。

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