重组E.coli生产类人胶原蛋白发酵调控策略与500L中试规模放大方法优化(11)

西北犬学博士学位论文

第一章文献综述

｛。｛生物产品生产过程放大

生物产ｌｉｉｌ是指在生产过程的篥一阶段，应用生纯反应制得的产品。它包括传统的生物技术产品（如用发酵生产的有机溶剂、氨基酸、有机酸及抗生素等）和现代生物技术产品（如用重组ＤＮＡ技术生产的医疗性多肽和蛋白质）［严希康２００１］。其中，由重组微生物培养获得的生物分子近年来由于在安全性、选择性、质量和均一性等方面的技术进步，其应用范围迅速扩大。

用于制造生物产品的大部分细胞培养都采用重组细胞，特别是重组层ｃｏｌｉ和重组酵母，这些体系经过优化，可以高产量生产复杂的蛋自质，而且相对易于放大。其他表达系统如昆虫细胞、植物细胞以及转基因动物和植物尽前正在进行峻床前评价及临床试验阶段［Ｌｅｖｉｎｅｌａ１．２００１］。

显然，生物产懿生产过程放大的主要原因就是满足市场需求。通常，当一个生物制品作早期评估时，就会生产小批燕的产鼯。当开始进入试用阶段时，需要有更多的产品，因而就会扩大规模增加产量或／和优化过程提高产率［Ｌｅｖｉｎｅｔａ１．２００１３。

除了基本的工程设计原则，生物技术产物的放大需要对影响细胞生理、产物的生物物理和生物化学特性的细胞学机制和调节机制有着深入的理解。成功地将一个过程从开发过程转移到生产过程，对过程操作和过程限制因素的深入完全的理解是必要的。对于重组产品的生产过程来说，细胞培养过程是其核心单元，细胞培养过程放大是否成功直接关系到产晶的质量与成本。因戴，对细胞培养过程盼深入理解对于反馥器豹成功放大至关重要。

１．２重组￡ｃｏｌｉ高密度发酵

最ｃｏｌｉ是第一个被用于工业生物技术的生产菌，由于其生产成本低，Ｅｃｏｌｉ仍然被广泛用于工业生物技术［Ｍｅｙｅｔａｌ．２００７］。利用鼠ｃｏｌｉ生产的重组蛋白大多数是胞内表达的，因此，产物产率和最终细胞密度以及比产率（即单位时间单位细胞质量形成的产物的量）成正比［Ｌｅｅ１９９６３。增加产物产率，曼｜】提高最终细胞密度和重组蛋自比产率，可使产物生产成本降低。Ｅｃｏｌｉ高密度培养技术不仅可提高产率，还有如下优点：降低培养体积；提升下游操作效率：降低废水等的排放；生产成本较低以及设备投入成本较低

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